癌症患者免疫关系不良事情后免疫检验点按捺剂的再挑战
免疫检验点按捺剂（ICIs）极大改观了多种典型癌症的临床获益，并越来越多地用于疾病初期。由于免疫疗法适应症的扩充，患者数目将连续增加。
ICIs的操纵致使了潜在的严峻乃至致命的免疫关系不良事情（irAEs）的产生，而停止ICI操纵并经类固醇调节后，大遍及irAEs会消退。在遍及情状下，ICI调节顷刻停止后的再挑战好像是能够设想的，但在irAE后免疫调节再挑战的平安性惟有有限的数据。最新对于ICI再挑战的小模范研讨汇报雷同irAE的复发率在18％～42％之间。只管是前瞻性研讨，但这些结束首要齐集在抗程序性细胞仙游1（PD-1）和/或抗程序性细胞仙游1配体1（PD-L1）ICIs或特定的irAE（比如结肠炎）上。对于采纳任何ICI企图调节的大模范研讨，评价再挑战的平安性是必不行少的。
在这项研讨中，咱们旨在确认中止ICI后再挑战的统一irAE的复发率，并进一步报导初度irAE后再挑战的平安性。咱们操纵了VigiBase，这是由瑞典Uppsala监控中间治理的WHO药物警觉数据库。
数据库包含了从寰球卫生机关国际药物监测企图多个成员国中搜集到的多万份个案平安汇报。咱们索取了自数据库建造（）到年9月1日的irAE病例。咱们将ICI企图分类为抗PD-1/抗PD-L1单药，抗CTLA-4单药以及抗PD-1/抗PD-L1连结抗CTLA-4。
此解析仅是探干脆的，由于在VigiBase中没有系统地汇报不同irAE的产生情状。药物警觉中间能够经过增加关系药物不良反映的详细讯息来革新病例。是以咱们将irAE病例分类为初始病例或革新病例。
首要起点是ICI再挑战后统一irAE的复发率。次要起点包含再挑战和非再挑战病例irAE的产生率，再挑战后irAE复发关系的成分等。
免疫关系不良事情
在VigiBase中肯定的例总病例中，有例（0.1％）产生了起码1个ICI关系的irAE。年在VigiBase中立案了第一个与ICI调节关系的irAE病例。初始irAE病发的中位（IQR）工夫规模从心肌炎的28（16-65）天到糖尿病的（40-）天（图1）不等。大遍及为严峻irAEs（0/，[85.6％]），例（11.4％）为致命性irAE。
ICI再挑战
在例产生irAE的病例中，例（25.4％）与ICI再挑战关系（表1）。对于首先采纳连结调节的患者（n=[15.9％]），ICI再挑战采纳抗PD-1或抗PD-L1单药者例[51.9％]，抗CTLA-4单药者52例[5.3％]）或连结调节例[42.8％]。
ICI再挑战更多用于头颈部肿瘤（再挑战病例：n=[2.4％]vs非再挑战病例：n=[1.9％]）、肾脏肿瘤（[10.0％]vs[5.6％]）和泌尿系统肿瘤（[3.9％]vs[2.2％]）患者；而妇科肿瘤（47[0.9％]vs[1.6％]）、肺癌（[38.9％]vs[41.9％]]）和前列腺癌（8[0.1％]vs93[0.6％]）患者再挑战较少。内排泄irAEs后再挑战病例更为遍及（肾上腺性能凌乱再挑战病例：[6.1％]vs非再挑战病例：n=[4.5％]，糖尿病：[4.0％]vs[2.8％]，甲状腺炎：[12.7％]vs[11.0％]，葡萄膜炎：97[1.6％]vs[1.0％]），而在肺炎产生后再挑战报导较少（[21.0％]vs[22.3％]）。在本研讨中ICI再挑战病例（心肌炎：[1.7％]；神经系统irAE：[6.9％]）和非再挑战病例（心肌炎：[1.9％]；神经系统irAE：[6.9％]）高仙游率irAEs（即心肌炎和神经系统irAEs）产生率如同。在再挑战和非再挑战病例中，每种典型的初始irAE的中位（IQR）病发工夫也如同。
运用抗PD-1/抗PD-L1单药调节（再挑战病例：n=[71.2％]vs非再挑战病例：n=[68.5％]）和连结调节（[15.9％]vs2[13.1％]）比抗CTLA-4单药调节（[12.9％]vs[18.3％]）实行再挑战的比例更高（表1）。与非再挑战病例比拟，再挑战病例产生更严峻的irAEs（[87.3％]vs[85.1％]），但仙游人数更少（[10.5％]vs[11.7％]）。
ICI再挑战后irAE复发率
遵循器官分层的初始irAE的复发率如图2所示。3例心肌炎患者中无人复发，19例神经系统irAE患者中有3例复发，1例以血管炎（0.8％）做为初始irAE的患者再挑战后复发了血管炎（表2）。抗PD-1/抗PD-L1单药再挑战后的复发率为28.6％（n=；95％CI，24.0％-33.2％），抗CTLA-4单药再挑战后的复发率为47.4％（n=7；95％CI，24.8％-69.9％），连结调节再挑战后复发率为43.5％（n=18；95％CI，29.1％57.8％）。
在可用讯息再挑战组中，20例（4.4％）再挑战后产生了不同的irAE。结肠炎是最罕见的irAE，有10例（50.0％）。
可用讯息再挑战复发关系的成分
多成分解析中，在调度了春秋，性别，ICI企图，随访形态和irAE典型后，如下变量与较高的irAE复发率关系：抗-CTLA-4企图（汇报OR，3.5；95％CI，1.05-11.64；P=0.04），春秋，结肠炎（汇报OR，2.99；95％CI，1.6-5.59；P0.），肝炎（汇报OR，3.38；95％CI，1.31-8.74；P=0.01）和肺炎（汇报OR为2.26；95％CI为1..32；P=0.01）。
除肺炎外，复发性和非复发性irAEs的初始irAE产生的中位（IQR）工夫如同，而肺炎在复发性irAEs中产生的工夫较非复发性irAEs晚（88[58-]天vs44[20-90]天）。
本研讨汇报了VigiBase病例产生初度irAE后，采纳雷同ICI再挑战后的最精深特点。只管为回头性策画，且没有不良事情分级数据通用术语准则，但该研讨仍具备很多上风。
整体而言咱们发觉，大概有四分之一至三分之一的患者在初度产生irAE停止ICI调节后，采纳雷同的ICI挑战又复发了雷同的irAE，4.4％的患者产生了不同的irAE。但本研讨数据个别在不良事情产生后未几实行药物警觉告示，是以或许会错过复发推迟的irAE。其次，VigiBase只可检索与统一药物关系的雷同不良事情的再挑战讯息，并没有系统地汇报药物再挑战后其余不良事情的产生（与初始不良事情不同）。
在本研讨中咱们描画了复发的其余特点，这些特点增加了从前病例系列发布的特点。再挑战疗后，结肠炎，肝炎和肺炎的复发率高于其余irAE，而肾上腺irAE的复发率低于其余irAE。对于后一个发觉的或许评释是，类固醇替换疗法的操纵能够提防疾病的复发，另一个评释是不存在肾上腺irAEs的可逆性。在亚组解析中，irAE典型和ICI企图的不同，irAE复发率亦有所不同。连结调节后，肺炎复发率最高（85.7％，或连结调节再挑战后4例中有4例，抗PD-1或抗PD-L1单药调节再挑战3例中有2例）。这些发觉与夙昔的汇报一致。在这项研讨中，与其余初始irAE比拟，被以为对性命恐吓最大的初始irAE（包含心肌炎和神经性irAE）好像与更高的复发率无关；3例心肌炎患者中无人复发，19例神经系统irAE患者中有3例复发。
对于第一次irAE后连续连结调节的平安性，当今尚不够可用的讯息。Pollack等人评释，在将抗CTLA-4和抗PD-1药物连结调节迁徙性黑色素瘤的进程中，irAE后行抗PD-1再挑战有18%的患者浮现统一irAE的复发，况且有21％的患者产生了不同的irAE。在本研讨中，索取了60例连结调节后可用讯息再挑战患者的病例，在采纳雷同连结调节再挑战的24例患者中，4例肺炎患者全数复发，这说明临床大夫在这类情状下一定坚持严慎。
能否实行ICI再挑战的题目相当严重。irAE治理的适用指南基于临床视察和老手共鸣，但并未商议再次挑战的或许性。随机研讨说明，在ICI停用后，irAEs患者或许会有优秀的临床结束。是以，只管需求评价永远数据以证明该论断，不过很多病情连接不乱或反映优秀的患者或许不需求ICI实行保持调节。而产生irAE停止ICI后停顿的患者或许会发觉ICI再挑战是无益的。在没有详细意见的情状下，每个病例都需求对再挑战的决计实行切磋，况且能够针对特定患者思量。在这类情状下，一个多学科的查看委员会，以及用于辨别和调节ICI*性效用的合适监测和准则调节算法，或许是有价格的。
这项研讨有几个控制性。首先，它只评价了在第一次irAE后操纵雷同ICI药物实行再挑战的病例，况且仅对雷同irAE的复发实行了评价。由于VigiBase中可用的讯息有限，是以只可经过探干脆的方法评价再挑战后不同irAE的产生情状。另外，数据库中没相对于复发性irAE的严峻性和致命性的数据。只管该研讨中包含了一些关系危及性命的初始irAE（即心肌炎和神经系统irAE）的数据，但临床大夫在对得了此类irAE的患者实行ICI再挑战时应有谴责性判定和极为严慎的立场。数据库中有92％的再挑战病例没有供给讯息，由于它们没有供给再挑战的结束。是以这边给出的大遍及数值结束都说剖判个别形式。在革新病例中，复发率或许更高（汇报误差）。不过数据库不够关系初始irAE治理的讯息，非常是不行能索取操纵皮质类固醇或任何免疫按捺药物的数据；这些药物能够在病例中汇报，但无奈分辨是针对irAE的处方药仍然与irAE无关，且在irAE产生前或许已操纵很长一段工夫。况且研讨尚无对于ICI停止和再挑战之间推迟的数据。
另外，药物警觉性数据库还存在一些误差，比如汇报不够和数据遗失。VigiBase中的一切病例都是遵循用《管理行动医学辞书》自报的，是以未汇报关系irAE严峻水平的其余临床数据，特为是不良事情分类和*性效用治理的通用术语准则。另外只管索取病例级别构造与VigiBase中的准则数据库有所不同，由于它包含关系药物再挑战的讯息，但它不包含关系第二种不良事情的严峻性和治理的任何讯息。药物警觉解析能够记号探测并生成需求复制的假使，抱负情状下能够实行前瞻性临床研讨。
在再挑战中，与其余irAE比拟，结肠炎，肝炎和肺炎的复发率更高。再挑战前提需求在前瞻性临床实验中进上进一步研讨。
CharlesDolladille,StéphaneEderhy,etal.ImmuneCheckpointInhibitorRechallengeAfterImmune-RelatedAdverseEventsinPatientsWithCancer.JAMAOncology.JAMAOncol.doi:10.1/jamaoncol..PublishedonlineApril16,.
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