DeBackerDetal.CurrOpinAnaesthesiol.;34(2):85-91.
内皮功能异常在脓*症病理生理中起到关键作用,并可导致微血管灌注改变.
微血管灌注改变在脓*症患者中常见并且和不良预后相关
微循环改变无法通过临床症状及典型的血流动力学工具检测
微循环评估需要直视手执式显微镜或是替代指标如动静脉PCO2差间接评估
常规复苏手段对于微循环的影响各异,依赖于干预的时机及微循环的状态
引言
循环衰竭或者说休克定义为威胁生命的全身血流异常分布,从而造成足够的氧输送及/或氧利用衰竭,导致组织缺氧[1].感染性休克的类型为分布性休克[2],是最常见的循环衰竭类型[3].感染性休克血流动力学的特征性改变为血管张力显著降低,静脉张力减低导致血液淤积在容量静脉引起的容量降低(相对或中心性低血容量)以及血管渗漏相关的液体丢失(绝对低血容量),不同程度的心肌功能障碍,局部血流分布失调和微循环改变.虽然经典的复苏策略基于血管活性药物,液体,以及部分情况下正性肌力药物以维持灌注压和心输出量[4],但在达到复苏目标之后仍持续存在器官灌注异常,而这导致了器官功能障碍[3].虽然实验性研究强调了感染性休克中微血管灌注改变所起的潜在作用,但在临床实践中长期无法实现评估微血管的灌注.影像技术的发展实现了感染性休克能够直视微血管病变.本文旨在描述脓*症内皮功能障碍的证据,及其在微血管灌注改变发生中的作用,造成的结果以及在治疗干预中所起到的作用.
脓*症内皮功能障碍
血管内皮在血管系统从大动脉到静脉普遍存在,虽然在不同的器官结构有所不同.这单层细胞有着多重作用:调节血管张力,炎症和凝血功能,以及控制通透性.而在微血管水平,内皮细胞层通过激活局部扩张或收缩,成为控制局部灌注的关键因素.另外提示内皮细胞能够将信息从周围传递至更远端的血管,以便更为精细的匹配灌注和代谢需求[5].
脓*症中内皮细胞失调表现为对于血管舒张和收缩物质的敏感度发生障碍.脓*症相关内皮功能障碍导致局部灌注分布改变.脓*症同时和内皮结构功能丧失相关,导致血管通透性增加.内皮细胞的激活促进了促凝和促炎症状态及分泌黏附分子.这些都能够促进微血栓的形成以及循环细胞和内皮的黏附.
另外在内皮细胞表面由糖胺多糖,蛋白多糖和糖蛋白组成的多糖包被在脓*症时降解,因此在脓*症时更为菲薄[6,7].多糖包被的降解也导致了(微)血管功能障碍,易于循环细胞的黏附,微血栓形成以及通透性增加.多糖包被降解的严重程度和不良临床预后相关[8].
脓*症微循环灌注特点
许多的实验性研究证明了微循环灌注发生了改变.特征性表现为灌注血管密度下降(功能性毛细血管密度)以及微米距离区域内灌注的异质性.在不同的种群无论是啮齿类动物还是大型动物,以及在各种器官的研究,都发现了类似的改变.
在人体研究中,DeBacker等[9]第一次发现脓*症患者的舌下微循环发生了改变.而全世界大于30项的研究都重复了这些结果.这些研究都发现了灌注血管的密度降低同时异质性升高,非灌注的毛细血管和灌注毛细血管紧密相邻.而这些发现和实验状态的下的发现非常相似.
这些试验大多数研究的是舌下区域.而最近一些研究者探索了结膜区域,证明了和舌下区域有着类似的改变[10].但需要承认当下在人体试验中,尚且无法直接测量内部器官如肾脏,肝脏,心脏及大脑.
微血管改变的结果
灌注毛细血管密度下降最直接迅速的结果是毛细血管见的距离增加造成氧弥散距离变大,可能形成小的缺氧性区域.大鼠心肌细胞注射了内*素后氧弥散距离增加了50%,且和缺氧因子基因表达增加相关[11].在腹膜炎的实验模型中,微血管血流异质性和系膜氧摄取率密切相关,提示微血管血流分布对于感染性休克的发展和复苏过程中的氧摄取具有关键作用[12].另外氧化还原反应的电势能在微血管灌注不足的区域也有增高,提示出现了组织缺氧[13].在人体内证明局部组织缺氧更为复杂.仅有间接证据证明微血管改变导致局部区域的组织缺氧.首先微血管灌注改善和血乳酸水平[14]及组织-动脉PaCO2梯度[15]降低相关.其次,微血管灌注改善和器官功能改善相关[16,17,18].复苏早期微循环灌注的改变和第二日器官功能评分负向改变相关[16].对于接受液体治疗的患者,只有微循环灌注改善的患者器官功能才有所改善,而反之则无改善[17].
许多研究表明微血管改变的严重程度和脓*症患者的预后相关[9,19-22,23,24,25].虽然大多数试验评估了生存和死亡患者在入院时微血管灌注的差异,两组间微血管灌注随时间的改变也有差异:存活者微血管改变随着时间改善,但在死亡组中无变化[22].
全身和微血管灌注的联系
很明显微血管灌注的维持需要最低程度的全身血流和器官灌注压力.从生理上而言,微血管血流依赖于各个器官的灌注,而这则依赖于心输出量,灌注压(不但包括上游的动脉压力,同时也包括静脉和间质的压力)及局部血流分布.另外在器官水平上,微血管灌注依赖于根据生物反馈系统的局部调节,从而精细匹配灌注和代谢需求.脓*症中的一些因子能够影响组织灌注调节的复杂机制.
一些研究表明在全身血流动力学达到复苏目标后仍然发现有微循环的改变[9,14,26,27].微循环灌注与氧输送或平均动脉压之间并无联系[20].同样舌下微循环红细胞的流动速度和心输出量或平均动脉压并无关系[26].而微血管血流改变的严重程度在高动力和正常动力感染性休克患者中相似[26].在治疗干预灌注压和/或心输出量过程中,微血管灌注的改变和动脉压[28,29]或是心输出量的改变[14]并无关系.
可以出现不同的完好/障碍的大循环和微循环组合(图1).在部分病例中,可能同时出现大循环和微循环改变(整体循环障碍)或是完好(正常情况或患者经充分复苏).大循环虽然障碍但微循环可能正常.这种情况在实验性休克中已经很好的展现,最初微循环尝试代偿全身灌注的降低[30].最后可能出现微循环改变但大循环明显纠正的情况:这种情况最为常见,如上文所述,大循环和微循环的分离解释了组织灌注的障碍[9,14,26].
图1诠释大循环和微循环状态的不同组合
感染性休克患者微血管改变监测
临床体征和生物学标志物是否能够指导检测微血管灌注？如上文所述,全身血流动力学和微血管灌注顶多具有松散的联系.皮肤低灌注的临床体征如毛细血管充盈时间及皮肤花斑评分对于检测外周组织灌注障碍非常有用,能够用来指导复苏[31].皮肤花斑严重程度和局部组织灌注[32],皮肤氧合及血红蛋白含量[33]以及内皮损伤的生物标志物[33]相关.但局部因素(如缩血管物质,环境温度等)改变外周微循环比中心微循环的程度更大.另外心血管基础疾病以及一些皮肤血管炎也能够影响花斑评分和毛细血管充盈时间.脓*症患者通过中心至踇趾温度差异评估皮肤灌注并不能够反应更为中心的区域如舌下区域[34].
乳酸从理论上而言是一种反映微循环改变的很好的候选标志物.在实验性脓*症中,微血管灌注障碍区域和缺氧区域的分布一致[11,35].小肠绒毛灌注障碍和门静脉乳酸水平升高及乳酸-丙酮酸比值升高相关[12,36].脓*症患者高乳酸血症和微血管灌注之间的关系不甚明显,也许是因为其他交互因素相关,如乳酸清除率以及非低氧性产生的乳酸.但无论如何微循环灌注和乳酸水平呈负相关[37].
动静脉PaCO2差值(PvaCO2)可用来检测和追踪微血管灌注障碍.血流淤滞和组织低氧都和组织PCO2升高相关.因为CO2在组织中可轻易弥散,所以静脉PCO2即使是在灌注障碍时也会升高,能够用来监测低灌注的区域[38].Ospina-Rascon[39]等发现感染性休克患者PvaCO2和灌注血管密度负相关并且和异质性指数相关.对于大循环达到要求的患者PvaCO2的改变和微血管灌注的改变相关但和心输出量无关.
手执式显微镜是直接评估微循环的参考技术,但仅限于研究领域.正交偏振光谱(OPS),旁流暗视野(SDF)和入射暗视野(IDF)成像技术都能用于床边评估微循环[6,9,20,40].评估微循环的各种指标在最近的欧洲重症医学共识中有详细描述[41].视频电子显微镜技术使用上的局限性限制了其在临床实践中的广泛应用[42].
脓*症血流动力学复苏手段对于微循环的影响
液体对于感染性休克血流动力学复苏至关重要.低血容量和前负荷依赖性和微循环改变相关[43].液体能改善微血管灌注,但其作用不尽相同且依赖于输注的时机:在识别脓*症的开始12-24小时内液体能够改善微血管灌注,但如果时机延迟则对于微循环灌注的作用有限甚至有害[37].微血管灌注的改善并不依赖于输注的液体量[44,45].因此似乎在初始阶段的限制性液体输注能够改善微循环,而进一步的液体输注也许能够增加心输出但仍然无效.有趣的是当液体能够改善微循环时能改善器官功能[17].重要的是并不是所有的器官反应相同[46].对于腹腔脓*症患者,舌下微循环随着液体输注而改善但胃肠微循环则无改善[47].一些因素可能导致这些差异,包括局部炎症情况及腹内压的增高.考虑到降阶梯期[3],液体管理也可能影响到微循环.虽然液体清除可以缓解间质水肿,改善微血管灌注[48],液体清除太快也和微循环灌注恶化相关[49].因此液体管理对于微循环的影响随复苏时相不同而有所不同(图2).
图2休克不同时相对于微血管灌注的影响以及微血管对液体反应.Vincent和DeBacker[3]所定义的休克复苏不同时期的SOSD概念:拯救,优化,稳定和降阶梯.全身循环和微循环之间的关系根据时期不同各有差异.液体管理对于微循环的影响在稳定期和降阶梯期相同因此将两个时期合并.
液体的类型同样重要.在实验设定下,和晶体液相比[51]胶体液特别是白蛋白能够更好的维护多糖包被[50]改善微循环.但在患者中这种差异并不那么明显.无论是在脓*症的早期还是晚期,微循环对晶体液和白蛋白的反应相似[37].高张乳酸钠溶液在实验性脓*症中的结果很有希望,但缺乏临床数据.
输注红细胞理论上很有希望,但各种研究的结果令人失望.Sakr等[52]报道了在脓*症患者中红细胞输注对于舌下微循环具有不同的作用.基线水平出现非常严重微循环改变的患者微血管灌注改善,但在输血前微小变化的患者却进一步恶化.其他的研究也证实了这些结果[53,54].在反应不同的原因中,游离血红蛋白量和/或输注红细胞的质量可能起到了作用,因为微循环的改变和无血浆血红蛋白的改变呈负相关[53].有趣的是基线血红蛋白水平并不会影响输血后的反应[54].因此输血应当限于那些发生严重微血管灌注改变的患者,而不仅仅基于血红蛋白的阈值.
正性肌力药物显示对于微循环具有不同的作用[14,55,56,57].这些药物对于微循环的影响并不依赖于对于全身的影响[14,57],因此在使用时应当直接检测微循环.有趣的是乳酸水平的下降可能可以用来间接监测多巴酚丁胺介导的微血管灌注改变的有效性[14].
血管活性药物同样对于微循环具有不同的作用.血管活性药物对于微循环的影响依赖于血压目标以及药物本身的剂量和类型.虽然纠正严重低血压和微血管灌注改善密切相关[58,59],但提高平均动脉压65mmHg以上则效应各异,并且和基线水平微血管灌注改变呈负向相关性[60].血管活性药物的剂量也很重要.接受大剂量去甲肾上腺素治疗的脓*症患者加用血管加压素后微血管灌注改善,但在低剂量治疗患者中则并非如此[61].
结论
内皮细胞功能障碍是感染性休克的特征,可导致微血管灌注障碍.微循环改变在感染性休克中很常见,其严重程度和不良预后和器官功能障碍相关.
这些改变的特征包括灌注良好的区域紧邻肺灌注区域,而这解释了感染性休克典型分布性改变.
转运站小蜜蜂好好学习天天向上～