诊疗检法
DIAGNOSISDETECTION
一例抗MDA5抗体阳性皮肌炎典型病例分析
文
吴萍姚晶晶
导读
本文从一个典型的抗MDA5抗体阳性皮肌炎的案例分享，展开介绍了抗MDA5抗体在皮肌炎诊断、临床特点、影像学特征、病情活动性、疾病严重程度、预后转归等方面特别是在临床诊疗过程中的重要价值。
女性患者，74岁，亚急性起病，病程1月余，以渐进性四肢近端肌无力，皮疹为首发表现，具体表现为举臂、穿衣、梳头困难，上台阶、蹲起动作吃力，伴双眼睑及膝关节、肘关节及双手指间关节伸侧皮疹，无明显干咳，无活动性气短、呼吸困难，无发热等症。入院查体：眶周水肿性紫红色皮疹，双膝关节、双肘关节、双手掌指关节及近端指间关节背侧可见紫红色斑丘疹，部分皮肤破溃结痂，双肺呼吸音粗糙，未闻及干、湿性啰音。四肢近端肌力IV级，远端肌力V级，肌张力正常，双侧病理征均未引出。入院后化验肌酶谱提示CKu/L，CK-MB74u/L，LDHu/L，ASTu/L；ANA谱阴性；肌炎抗体谱（16项）：抗MDA5抗体阳性；肌电图提示：肌源性损害；肺脏高分辨率CT（HRCT）：双下肺散在条索影；血气分析正常。排除包涵体肌炎（IBM）、感染性肌病、甲状腺相关性肌病、肿瘤相关性肌病、肌营养不良症、代谢性肌病、药物性肌病等疾病后，诊断为皮肌炎。入院后，患者予以甲泼尼龙静点80mg1次/日，肌无力症状逐渐好转，皮疹明显减轻，此时出现干咳，活动后呼吸困难，呈进行性加重，运动耐量明显下降，无发热、胸痛、咳痰，无尿少、浮肿，可平卧。复查肺脏HRCT：双下肺出现大片状磨玻璃影伴网格影；复查血气分析提示：低氧血症，I型呼吸衰竭。无明确感染证据，考虑皮肌炎合并快速进展型间质性肺病（ILD），予以调整治疗方案：高流量面罩吸氧，甲泼尼龙mg冲击治疗3天，后改为80mg静点1次/日，环磷酰胺0.4g/周静点、丙种球蛋白20g冲击治疗3天，同时口服复方新诺明2片/日、静点亚胺培南、卡泊芬净、更昔洛韦等防治感染，病情仍持续恶化，复查肺部HRCT：双下肺磨玻璃影伴网格影范围扩大，伴纵膈气肿。患者后转入ICU，出现急性呼吸窘迫综合征（ARDS）死亡。
这是一个典型的抗MDA5抗体阳性皮肌炎病例，临床医生对此类疾病的认识除了临床经验的积累，主要得益于新抗体的发现，特别是抗体检测技术的成熟和应用。年日本学者Sato[1]等首次报道在临床无肌病性皮肌炎（CADM）患者血清中发现一种针对相对分子质量约为kD的多肽抗体，命名为CADM-抗体，随后证实该抗体的靶抗原是黑色素瘤分化相关蛋白5即MDA5，相应的抗体命名为抗MDA5抗体。研究证实抗MDA5抗体主要见于皮肌炎（DM）患者，阳性率约为20%，特别是在CADM患者中阳性率超过60%，对DM及其亚型的诊断具有高度特异性，是近年来公认的新型肌炎特异性抗体（MSA）。
抗MDA5抗体阳性患者的典型临床表现为：
（一）特征性皮肤病变，如皮肤溃疡（见图1A、1B）、Gottron征、甲周红斑、掌侧血管炎（手掌和指间关节屈侧红斑点和丘疹，关节皱褶处常无紫红斑，见图2）；指垫常出现紫色青斑样血管标记（见图3）；还可出现弥漫性或局灶性非瘢痕性脱发（见图4）；
（二）抗MDA5阳性的患者经常出现快速进展性且有时为致死性的间质性肺病。临床研究发现抗MDA5抗体阳性病人中近80%表现为急性或亚急性肺间质病变，而抗MDA5阴性病人中仅3.2%表现为肺间质病变[2]。抗MDA5抗体阳性DM的特征性影像学分型：NSIP、OP、NSIP+OP，以及难以分类；快速进展型ILD为DAD；影像学特征性表现为双肺非严格对称性外周胸膜下实变及磨玻璃影。
图1-4抗MDA5抗体阳性患者的典型临床表现。图1A：肘关节、肩关节部位皮肤溃疡；图1B：掌指关节部位皮肤溃疡；图2：近端和远端指间关节屈侧斑疹和丘疹，可发生溃疡；图3：指垫紫色青斑样改变；图4：弥漫性非瘢痕性脱发。特征性皮疹对于抗MDA5抗体阳性患者的识别也有重要提示意义。
图5抗MDA5抗体阳性DM影像学特征
抗MDA5抗体阳性的DM，尤其是CADM患者，除了特征性皮疹外，如同时伴有手掌部红斑者，提示发生快速进展型ILD的风险显著升高。此类患者常在发病初期数月内死亡，致死率极高，预后极差，必须得到高度重视。
抗MDA5抗体对肌炎合并快速进展型ILD的诊断灵敏度和特异性分别高达77%和86%[3]，且该抗体阳性的肌炎患者肺部疾病结局较差，累计生存率显著低于抗体阴性者，10年生存率仅有28.7%[4]。Sato等[5]在10例并发快速进展型ILD且抗MDA5抗体阳性DM患者中发现，3例治疗有效的患者呼吸症状完全缓解时抗体水平下降到临界值以下，而4例死亡的患者中虽然有3例抗体水平下降，但是治疗前和死亡时的检测结果无统计学差异。Muro等[6]在CADM患者的治疗过程中观察抗MDA5抗体水平的变化，发现随病情缓解，9例患者抗MDA5抗体转阴，1例抗MDA5抗体水平下降到接近临界值，1例患者治疗3个月后死于ILD时抗体水平仅略有下降。Matsushita[7]等在12例并发快速进展型ILD的CADM/DM患者的治疗及随访中发现，所有患者在病情缓解时的抗MDA5抗体水平均显著下降，在平均31个月的随访期间，抗体持续阳性组较抗体转阴组复发早，且在随访期间所有抗MDA5抗体水平未再增高的患者均未出现复发。这些临床研究提示抗MDA5抗体水平与疾病活动度密切相关，随着病情的改善抗体水平会逐渐下降甚至转阴，可用来评估治疗反应。因此抗MDA5抗体不仅是快速进展型ILD的标志性抗体，而且对预测ILD的发生、监测ILD疾病活动度、肺脏病变严重程度、评估治疗反应及疾病预后具有重要临床价值。
早期诊断是改善快速进展型ILD患者预后的决定性因素，目前风湿免疫科的临床医生已经认识到肌炎抗体谱常规检测的重要价值，专家建议呼吸科对于快速进展型ILD也应该常规筛查肌炎抗体谱，尤其伴有特征性皮疹的DM/CADM患者。对于抗MDA5抗体阳性患者应重点