PatrickF.Fogarty
叶向*龚旭波译卢兴国审校
易出血状态或凝血试验结果异常可分为APTT延长、PT延长或两者同时延长的疾病（表20-1和图20-2，20-3和20-4）。
一、活化部分凝血激酶时间延长相关的异常
LA是不能被混合血浆完全纠正APTT延长的常见原因。LA的命名是因为它们经常存在于系统性红斑狼疮患者，而且通过与检测样品中的磷脂相互作用来延长凝血试验。与名称不符的是，LA并非生理性抗凝物。此外，超过一半的LA患者没有结缔组织病（见第22章）。LA使用的方法如上所述。
表20-1凝血检查异常的常见原因
APTT延长
PT和APTT延长
PT延长
BT延长
狼疮抗凝物
狼疮抗凝物
狼疮抗凝物
血小板减少
标本中有肝素(在临床相关浓度时)
肝病
肝病
血小板功能障碍
缺乏因子VIII、IX、XI、XII或存在抑制物
使用华法林
使用华法林
血管性血友病
维生素K缺乏
维生素K缺乏
缺乏激肽释放酶原或HMWK，或者存在抑制物
缺乏因子II、VII、X、或存在抑制物
缺乏因子II、V、X或存在抑制物
血管异常(如Ehlers-Danlos综合征)
低或异常纤维蛋白原血症
低或异常纤维蛋白原血症
DIC
贫血
创伤性静脉穿刺
标本中有肝素(只在高浓度时)
标本中有肝素(只在高浓度时PT才会延长)
APTT为活化部分凝血活酶时间;BT为出血时间;DIC为弥漫性血管内凝血;HMWK为高分子量激肽原;PT为凝血酶原时间
图20-2APTT延长而PT正常的实验室诊断原则
*偶尔，弱LA（血浆狼疮抗凝物）可引起APTT延长，但能被混合血浆完全纠正。在这种情况下，除了LA试验外可能需要凝血因子分析，特别是有必要知道凝血因子水平（如术前患者）
（一）血友病A和B
与其他凝血因子相比，因子Ⅷ缺乏引起的能被混合血浆完全纠正的APTT延长更为常见。先天性因子Ⅷ缺乏被称为血友病A（因子Ⅷ在中度和重度血管性血友病中也下降，见后述。）先天性因子IX缺乏症被称为血友病B。
估计每~存活的男婴中就有一个血友病A患者。血友病B发病率约为血友病A的五分之一。它们为X连锁隐性遗传疾病：男性受累，而女性为携带者（一般不受累，除非发生显著的莱昂化作用利于X染色体承受异常的因子Ⅷ基因的拷贝）。本病没有种族差异[5]。
临床表现与血浆中残余的因子活性水平相关。重型血友病（因子活性1％）通常表现为婴儿期包皮环切时出血或者在幼童期自发性软组织（肌肉）或关节和头颅、消化道、泌尿道出血。中度血友病（1％~5％的因子活性）出血较重型患者轻，而轻度血友病（活性5％）通常不发生自发性出血，但创伤或手术等可加大止血难度。
图20-3PT延长而APTT正常的实验室诊断原则
*功能性检测纤维蛋白原结果降低而免疫法正常表示异常的纤维蛋白原（异常纤维蛋白原血症），而功能性和免疫法检测均减低的则代表低纤维蛋白原血症
?偶尔，LA可引起能被混合血浆纠正的PT延长
主要靠凝血因子浓缩物治疗，市场上有血浆源性制剂和重组产品。对于急性大出血（如颅内）或大手术前的预防，给予50U/kg(因子Ⅷ)或U/kg(因子Ⅸ)剂量，由静脉推注输入，根据不同的解剖部位和出血的严重程度，每8~12小时一次，用1~14天。不太严重的出血（关节积血）或预防中等创伤性操作（如内窥镜活检）之前可给予低剂量的凝血因子。轻度血友病A患者可能对输入去氨加压素（0.3μg/kg/次）即可产生反应，但应在无出血状态下做一项试验以证明因子Ⅷ活性水平升至能止血的范围。口服抗纤溶药物氨基己酸（Wyeth-Ayerst公司的Amicar），每4~6小时给予1~2克剂量，可控制黏膜或口腔出血，或牙科操作的相关出血。
基因治疗（对血友病患者给予正常的凝血因子Ⅷ或Ⅸ基因）正在临床研究的最初阶段[5]。预防性因子补充疗法（每周两次或三次注射）是一种防止复发性关节出血的常规性使用法；在儿童中比成人更常用，一般从四岁开始进行[6]。
图20-4PT和APTT均延长的实验室诊断原则
*可能为共存状态，如维生素K缺乏（导致PT延长）且有LA（导致APTT延长）
（二）抑制物异常
接受凝血因子浓缩物治疗出血的血友病患者（通常是重型患者），有产生抑制物的风险。超过25％的血友病A和5％的血友病B患者，分别产生因子Ⅷ或Ⅸ的抑制物。抑制物的效力用贝塞斯达单位（BU）表示。低滴度抑制物（5BU），常可通过增加因子浓缩物输注剂量或频次来克服。但使用这种方法通常无法克服高滴度的抑制物（5BU），故有必要给予凝血酶原复合物浓缩物和（或）重组因子Ⅶa。
（三）血管性血友病
vWF不足时结合因子Ⅷ和保护其不被清除的能力减低，因此血管性血友病（VWD）时因子Ⅷ水平降低，并使APTT延长（见第21章），但可被混合血浆纠正。
（四）因子Ⅺ缺乏症
因子Ⅺ缺乏（血友病C）通常能被混合血浆纠正的APTT延长。此病以常染色体隐性方式遗传，在德系犹太人中最为常见，杂合子频率约为12％[7]。它通常发生轻微的出血，在外伤或手术时加重。因子Ⅺ水平与出血症状相关性不大。新鲜冰冻血浆（FFP）可用于预防或治疗出血，而辅以氨基己酸可以减轻纤维蛋白溶解，使之可用于长期预防、口腔出血、牙科治疗或小手术。
尽管因子Ⅻ缺乏以及激肽释放酶原和HMWK缺乏均可使APTT延长，但它们不发生出血。
（五）获得性凝血蛋白抑制物
有时，一些之前没有血友病病史的成年人产生高滴度的因子Ⅷ抑制物，常伴随淋巴增殖性疾病或免疫性疾病。使用类固醇或化疗等免疫抑制治疗效果显效[8]。
（六）肝素污染
在APTT检测的标本中混有肝素（APTT延长）时，可被加入肝素结合剂后重复检测（APTT正常）时所纠正（予以证实）。
（七）其他因子
由于因子Ⅱ、Ⅺ或Ⅹ的消耗，给予华法林可使APTT轻度延长。
有时，创伤性静脉穿刺可在静脉穿刺部位直接激活凝血，在采集标本中的关键凝血蛋白被消耗而导致APTT延长。消除这一情况，应小心操作重新采血，重复APTT正常时即可予以证明（创伤性静脉穿刺也可能因为产生少量凝血酶导致APTT缩短）。
二、凝血酶原时间延长的情况
（一）维生素K缺乏
维生素K缺乏可引起PT升高，通常能被混合血浆完全纠正。PT相关的维生素K依赖性因子有Ⅱ、Ⅶ和X。
吸收不良或缺乏维生素K的膳食摄入（来自卷心菜、花椰菜、菠菜、谷物、大豆等绿叶植物以及其他食物）或肠道细菌生成减少（可能是抗生素破坏）可发生维生素K缺乏。
治疗上，维生素K（维生素K1）可通过静脉、口服或皮下途径给予[9]。静脉给药（1mg/天）比皮下给药能更快地纠正延长的PT，但偶有过敏。因此，静脉注射应缓慢进行（超过30分钟），同时对患者进行监测。
如果维生素K缺乏是PT延长的唯一原因，预计在维生素K注射24小时内，PT至少被部分纠正。
（二）肝病性凝血障碍
肝功能不全可导致维生素K依赖性因子，疾病更严重时还可使因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅺ、Ⅻ和纤维蛋白原等凝血因子合成减少，引起能被混合血浆纠正的PT延长（严重时APTT也延长）。
与孤立的维生素K缺乏造成的凝血障碍相比，肝病的凝血因子异常特征是除了因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ水平下降外，因子V水平也可降低。
（三）摄入华法林
华法林可抑制合成因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ所必需的维生素K依赖性羧化酶，因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ功能性水平下降可使PT延长并导致INR升高。
INR超过治疗水平未出血时，一般可暂时停止华法林以使INR降至需要的范围并以较低剂量使用华法林。
INR升至危急水平（9）时，可暂停华法林，如果认为患者有非常高的出血风险时给予维生素K或FFP。
对于华法林相关大出血的治疗，应停止华法林，并一直给予FFP（4个单位），凝血酶原复合物（35个单位/kg/次），或rhⅦa（15~90μg/kg/次[10]）静脉注射或口服维生素K。
（四）狼疮抗凝物
狼疮抗凝物可导致PT轻度延长（见前述）。
（五）低或异常纤维蛋白原血症
纤维蛋白原质或量的异常通常引起TT和爬虫酶时间延长（见前述），但PT也可延长（图20-3）。对于低或异常纤维蛋白原血症，检测PT比APTT敏感。
获得性（如肝硬化或活动性肝病）纤维蛋白原功能缺陷比先天性常见。例如，DIC特征性地引起消耗性低纤维蛋白原血症。
对出血的低或异常纤维蛋白原血症患者，补充纤维蛋白原最佳的方式是给予冷沉淀，目标是血浆纤维蛋白原水平达到~0mg/L。
（六）个别凝血因子缺陷
孤立的先天性凝血因子缺陷（如因子Ⅶ）导致PT延长是非常罕见的，通常以常染色体隐性方式遗传。
（七）牛凝血因子V抗体
（在整形、神经和血管外科使用的）外用牛凝血酶包含牛因子V，可在某些人中成为抗原，产生抗牛因子V抗体并与人因子V发生交叉反应，导致获得性因子V缺乏和PT延长。报道称这些患者中部分有出血症状[11]。患者也可产生抗牛凝血酶抗体，如果在这种情况下TT检测中使用牛凝血酶，则可使结果延长。用人凝血酶代替时TT又可正常，因为抗牛凝血酶抗体和人凝血酶通常无交叉反应。
三、活化部分凝血时间伴凝血酶原时间延长的情况
（一）肝病性凝血障碍
如果是极度肝功能不全，多种因子缺乏可导致PT和APTT延长。
（二）个别凝血因子缺陷
罕见的孤立性因子Ⅱ、V或X缺乏，PT和APTT同时延长。
（三）弥散性血管内凝血
通过弥散性的激活凝血，凝血因子被耗竭，导致PT和APTT均延长（见第21章）。
（四）狼疮抗凝物
狼疮抗凝物同时可使APTT和PT延长（见前述）。
四、出血但凝血功能试验正常的情况
（一）因子ⅩⅢ缺乏
活化因子ⅩⅢ的作用为交联纤维蛋白，稳定纤维蛋白凝块。因子ⅩⅢ缺乏者特征性地在手术或外伤后几小时至数天后发生延迟性出血。也可出现创伤性软组织和关节出血、习惯性流产和自发性颅内出血[12]。
血块溶解或酶分析以及编码因子ⅩⅢ分子的两个基因的测序可提供诊断依据。
出血的治疗包括输注冷沉淀或新鲜冷冻血浆。
（二）α2-抗纤溶酶缺乏
在正常情况下，α2-抗纤溶酶抑制纤溶酶，从而限制纤维蛋白溶解。α2-抗纤溶酶缺乏患者，出现纤维蛋白原和纤维蛋白凝块分解加速，并增加出血[13]。输注FFP补充抗纤溶酶（注：单采血浆不含抗纤溶酶）。
（三）纤溶酶原激活物抑制物1（PAI-1）缺陷
这种极其罕见的疾病由于纤维蛋白凝块的溶解速度加快而引起轻度至中度的出血倾向[14]。
（四）先天性和获得性血管及其体被异常
先天性和获得性血管及其体被（integument）异常可引起血管脆性增加。尽管凝血、纤溶和血小板功能正常，还是可以出现瘀伤或出血。这些情况包括遗传性出血性毛细血管扩张症（Osler-Weber-Rendu病），遗传性胶原缺陷（Ehlers-Danlos综合征、成骨不全症），获得性胶原相关状态（坏血病、长期应用激素、正常的老化皮肤）和其他异常（马凡综合征、淀粉样变性、血管炎）。先天性疾病相关的瘀伤不能有效治疗，应采取预防性措施，以减少创伤的风险。摄入足够的维生素C（坏血病）和减少糖皮质激素（糖皮质激素过量者）可改善上述原因所致的相关瘀伤[15]。
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