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甲状腺疾病专栏
格雷夫斯氏病的药物治疗
医院内科张小河
甲状腺功能亢进症最多见的是格雷夫斯病（也就是*性弥漫性甲状腺肿并甲亢），对本病基层用的最多方法是药物治疗，药物治疗须注意些什么呢？其预后又怎样呢？本文就此展开讨论。
目前，针对格雷夫斯甲亢的治疗方法主要包括I、抗甲状腺药物(ATD)和手术治疗，旨在降低甲状腺激素水平而非明确地针对病因(如TRAb的控制和甲状腺自身免疫紊乱的纠正)。因此，三种方法均为对症性治疗而非根治性治疗。总体而言，上述三种方法均有效并相对安全，但各有利弊，甲状腺功能正常后患者的长期生活质量未见明显不同。因此选择治疗方案时应遵从个体化治疗原则。这个原则取决于多方面的因素，包括疾病的性质及严重程度、医生的治疗习惯及水平、病人的意愿、当地的医疗条件、治疗费用等。
在我国，尤其是基层，抗甲状腺药物（ATD）依然是多数医生与患者的首选治疗方法。最常用的药物有两种：甲巯咪唑和丙基硫氧嘧啶。它们的作用机制基本相同，都是通过阻断甲状腺滤泡细胞过氧化物酶而减少甲状腺激素的合成，从而起到抗甲亢的作用。那么应如何正确使用这两种药物呢？
首先是ATD的适应症。绝大多数观点认为ATD对几乎所有格雷夫斯氏甲亢均可列为首选方法。甲状腺大部切除手术和I放射治疗是甲亢的根治性治疗方法，但它们是以甲状腺组织的大部切除或放射性破坏为代价的，存在着发生手术合并症及甲状腺功能减退的风险。I治疗后大部分患者会出现甲状腺功能减退，需要终身服用甲状腺制剂。而药物治疗后甲状腺的组织结构仍然保持完好，故治愈后甲状腺功能状态可完全恢复正常。这是ATD治疗甲亢最为优势之处。一般的观点认为，对大部分甲状腺轻、中度肿大，有条件定期随访，特别是初发初治者，ATD考虑为第一选择。即便需要选择另两种破坏性治疗，也可以把ATD作为治疗前减轻甲亢程度的过渡性措施。在基层缺乏熟练规范的手术医生，ATD更是最为基本的治疗方法，每位内科医生均应熟练掌握。
其次是ATD的药物选择。ATD常用的药物包括甲巯咪唑(MMI)、丙基硫氧嘧啶(PTU)及卡比马唑(CMZ)。卡比马唑口服吸收后在体内代谢成甲巯咪唑起作用，市面上较难购得。这里着重讨论甲巯咪唑与丙硫氧嘧啶。虽然两者抗甲状腺作用机制相同，但半衰期及效能均有较大差异。丙基硫氧嘧啶半衰期短，抗甲状腺激素合成的效能为甲巯咪唑的1／10，尽管临床上以10倍于甲巯咪唑的剂量使用，但因半衰期短，临床上实际治疗效果仍然较差，丙基硫氧嘧啶的临床疗效要弱于甲巯咪唑。因此甲巯咪唑一般为甲亢的首选药物，该药比PTU能更快更好地控制病情。两种药物轻微并发症(如皮疹、胃肠道反应、关节痛等)的发生率并无明显差异，而使用PTU治疗的患者严重并发症(如粒细胞减少甚至缺乏、严重的肝损害)的发生率较使用MMI的患者高。大多数观点认为PTU的优势在于孕期甲亢的治疗。PTU的水溶性较高，低于MMI的胎盘通过率，但研究提示PTU与MMI在影响胎儿甲状腺功能方面并无明显差别。MMI可以引起胎儿先天性缺陷，尤其是先天性皮肤发育不全。此外，MMI还能导致胎儿出现非常罕见的“咪唑胚胎病”，该病的特征为后鼻孔或者食管的先天性闭锁。因此，大多数国家仍然推荐PTU治疗妊娠期甲亢。哺乳期的妇女口服MMI是安全的，其在服用MMI治疗时，婴儿的甲状腺功能和智力发育都不会受损害。因此，除妊娠期的妇女外，目前大多数学者将MMI列为治疗甲亢的首选药物。
第三是ATD的使用方法。目前绝大多数观点支持滴定疗法，还有较少使用的阻断——替代疗法。滴定疗法，即随着治疗过程中甲状腺激素水平下降而逐渐将ATD减量。阻断——替代疗法是指启动治疗时即采用足量ATD和L-T4（左旋甲状腺）合用，一方面足量的ATD可以充分发挥免疫抑制作用治疗甲亢；另一方面同时联合使用替代剂量的L-T4可以避免足量的ATD可能引起的医源性甲状腺功能减退症的发生。阻断——替代疗法的效果与滴定疗法相似，但药物的*副作用却远大于后者，因此绝大多数学者支持滴定疗法。
滴定疗法分三期。第一期是强化治疗，MMI每天30mg～40mg（6～８片），或PTU每天mg～mg（6～８片）,顿服或分次服，心得安每日3次，1次10mg（该药除有减低交感神经兴奋性作用外，还有阻断外周组织T4向T3转化的作用），连续1～3月。此时患者甲状腺功能及基础代谢率大多数明显好转，则进入第二期即缓慢减量期，大概2～4周减量1次，每次减少2片MMI或PTU即可。至半年左右，ATD大体减至每天2片或1片，则进入维持期，直至整个疗程结束，大约1年半到2年。心得安则视心率或血压来调整。
第四是ATD的常见副作用及应对方法。总的来说，ATD治疗是安全有效的，但其临床不良反应亦较常见，一般程度较轻，如能及时停用ATD则能够自行恢复。但ATD治疗中亦可出现少见、严重的副作用，甚至有潜在致命的危险，故需引起临床医生的高度重视。
ATD常见的副作用有过敏性皮炎、药物相关性肝损害、白细胞减少、血管炎等。MMI的副作用是剂量依赖性的，而PTU的副作用则是非剂量依赖性的。两药交叉反应发生率大约50%。
ATD的肝*性须高度