导语：由于多数关节炎的病因尚不清楚，故美国风湿病协会根据关节炎的临床表现为主，流行病学和病理学为辅，将关节炎分成数十种类型，其中以类风湿关节炎和骨性关节炎最为常见，发病率最高。临床上患者在疾病的早期表现为关节的红、肿、疼痛和功能障碍，晚期严重者可导致关节畸形，功能丧失，影响生活质量，甚至危及生命，严重者的寿命将缩短。
01关节炎可分为类风湿性关节炎和骨性关节炎，严重影响患者生活质量
1、类风湿性关节炎
类风湿性关节炎是一种慢性的全身性自身免疫性疾病，以关节滑膜炎症和细胞浸润为主，主要累及手足小关节的对称性多发性关节炎。常表现为骨质侵蚀和软骨破坏，伴有关节以外器官受累及血清中类风湿因子或抗环瓜氨酸蛋白抗体阳性。类风湿性关节炎是最常见的炎性关节病，全球的患病率达0.5-1%左右，且不受地域和种族的影响。
女性类风湿性关节炎的发病率较高，是男性的2-3倍。类风湿性关节炎的病因尚不明确，涉及遗传因素、环境因素、感染及内分泌紊乱等，是由多基因多因素干扰了免疫应答和免疫耐受的平衡机制，从而引起的疾病发生。
类风湿性关节炎的主要病变部位在滑膜，以巨噬细胞及T细胞为主的单个核细胞在滑膜的浸润，以及滑膜内衬层细胞增生为疾病的主要特征。类风湿性关节炎会导致关节滑膜组织中的巨噬细胞数量增加，严重时这些细胞几乎布满整个关节滑膜，并浸润到滑膜下组织，有效地促进了其抗原提呈和诱导T细胞浸润。
巨噬细胞滑膜中的巨噬细胞活化B细胞，产生大量的免疫球蛋白和类风湿因子，同样对巨噬细胞表达炎症因子有着进一步正反馈作用。滑膜组织中的巨噬细胞在类风湿性关节炎的病理机制中起着核心作用，活化后表达大量细胞模式识别受体，如Toll样受体。
非Toll受体（C型凝集素受体）等，并释放大量促炎因子，如TNF-α、IL-1β、IL-6等，释放大量炎症介质，如ROS和NO中间代谢产物等，改变炎症局部微环境，如pH变化，激发一系列炎症反应，导致滑膜增生、血管翳形成，造成骨与关节软骨的破坏。
2、骨性关节炎
骨性关节炎是以软骨下骨硬化为其主要特征，同时出现关节滑膜及关节囊的一系列生化和形态学的改变。骨性关节炎的病因同样尚不清楚，主要是由于多种因素共同作用而导致的复杂疾病，其危险因素涉及年龄、肥胖、遗传易感因素、创伤和性别等因素。
骨性关节炎组织病理学上可见滑膜增生，滑膜内层细胞增多，是以巨噬细胞为主的混合性炎性细胞浸润。早期的骨性关节炎患者滑膜活检标本在形态学上与类风湿性关节炎活检标本相似，只是巨噬细胞的浸润的百分比相对较低，T细胞、B细胞浸润较少。骨性关节炎同样涉及炎性细胞的多种细胞因子和其他炎性介质的表达。
在骨性关节炎的发病机制中，虽然关节滑膜组织中促炎因子的表达量低于类风湿性关节炎，但其中的促炎因子TNF和IL-1在滑膜组织炎症、软骨细胞及滑膜成纤维细胞的激活中起着关键作用。因此，巨噬细胞在关节炎中具有核心作用，对于关节炎治疗药物的开发具有相当重要的意义。
02了解巨噬细胞在类风湿性关节炎中的作用机制，深入探究疾病的根源
1、炎症因子
类风湿性关节炎滑膜部位的滑膜巨噬细胞可分化成刺激亚群（M1型）和抑制亚群（M2型），分别对T细胞活性反应有不同程度的影响。单核巨噬细胞通过释放炎性细胞因子(例如，TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IL-15、IL-23)、炎症介质（如活性氧中间产物、氮中间产物、前列腺素类和基质降解酶）等，来发挥吞噬作用和介导抗原表达作用。
由于细胞因子直接参与类风湿性关节炎发病机制相关的免疫过程，所以许多细胞因子在滑膜组织中表达且功能活跃。在类风湿性关节炎中，巨噬细胞包括负责产生促炎因子(如IL-1和TNF-a)的M1型巨噬细胞和产生调节细胞因子(如IL-10)的M2型巨噬细胞。不同的巨噬细胞亚群产生促炎细胞因子和抑炎细胞因子。这种促炎和抑炎的相对平衡过程中对疾病的发生发展起着关键作用。以下将详细介绍促炎细胞因子和抑炎细胞因子的功能。
2、TNF-α
TNF-α是由滑膜样巨噬细胞合成释放，在类风湿性关节炎模型中病理证明了TNF-α广泛存在，并在类风湿性关节炎发生发展中起着关键作用。TNF-α被认为是炎症级联反应中最重要的细胞因子，通过阻断和抑制TNF-α表达能够治疗各种关节炎模型，而且在TNF转基因小鼠模型中可诱导自发的炎性关节炎的发生。
此外，TNF还能诱导并激活其它细胞因子和趋化因子的表达，使白细胞、内皮细胞和滑膜成纤维细胞活化，促进血管生成，抑制调节性T细胞活化，增加痛觉感受器敏感化而诱导疼痛。选择性阻断TNF的治疗药物可使大约70%的风湿性关节炎患者临床症状得到缓解，并使血浆TNF水平24小时内迅速下降，同时IL-6和急性期相关炎症蛋白表达下降。
选择性阻断TNF的治疗药物能够抑制白细胞迁移，内皮细胞活化失活，以恢复调节性T细胞功能和表型。在疾病的早期使用TNF抑制剂，可使免疫失调得到纠正，并有效减少关节软骨的损伤。
3、IL-1
除了TNF因子，其它炎症因子同样也掌控炎症调控的节点。在类风湿性关节炎中，IL-1基因主要由滑膜液中CD14+巨噬细胞表达，并与关节炎症活动程度显著相关。该细胞因子被认为在TNF-a活化后依次发挥作用，它介导了关节炎大部分关节软骨的损伤。
IL-1能够诱导了蛋白多糖降解并抑制蛋白多糖的合成，还可诱导基质金属蛋白酶和胶原酶的产生，促进骨质吸收。在类风湿性关节炎中，IL-1与生理平衡的IL-6同样能驱动局部白细胞的活化和自身抗体的产生，并介导促进急性期炎症反应、贫血、认知功能障碍和脂质代谢紊乱的全身效应。
4、其他细胞因子
IL-23是由巨噬细胞和树突细胞所分泌，是细胞因子白介素家族IL-12主要细胞因子。IL-23具有显著的促炎作用。在类风湿性关节炎发生过程中，IL-23诱导Th1辅助T细胞的扩增和激活。最近的类风湿性关节炎小鼠实验研究表明，缺乏IL-12的小鼠关节炎症状加重，而缺乏IL-23的小鼠完全没有关节炎的症状。
研究证实，巨噬细胞来源的TNF-a和IL-1与单核细胞的趋化因子IL-8和MCP-1之间存在正反馈作用。这些因子是由滑膜巨噬细胞以自体分泌方式产生。其在类风湿性关节炎患者中观察到了IL-8高表达，提示其与巨噬细胞活化相关。
并且来自滑膜巨噬细胞分泌的IL-8是血管生成的强大促进剂，为巨噬细胞的激活和类风湿关节炎血管新生血管的形成提供了联系。在类风湿性关节炎急性反应期，IL-6是类风湿性关节炎的滑液中显著升高的细胞因子，其升高水平与疾病的反应严重程度、巨噬细胞活化相一致。
除了上述讨论的主要促炎因子外，在类风湿关节炎中机体为了恢复免疫稳态，巨噬细胞也产生抗炎细胞因子，主要是IL-1受体拮抗剂和IL-10的调节细胞因子，这两种细胞因子都参与自分泌调节循环。分化的M2巨噬细胞持续表达IL-1类风湿性关节炎（调节性炎性介质），对IL-1本身和GM-CSF诱发的炎症具有强烈的抗炎作用。
通过这种反馈机制达到了M1/M2之间平衡，使炎症反应终止。细胞因子IL-10，减少HLA-DR表达和抗原在单核细胞的表达，抑制促炎细胞因子生成，减少GM-CSF和滑膜Fc-γ受体的表达。IL-10促进了促炎细胞因子和趋化因子的一致性下调，明显减缓类风湿性关节炎病情进展。
结语：巨噬细胞在类风湿性关节炎的发病机制中起重要作用，早年有学者通过对类风湿性关节炎患者的关节液分析，发现关节中存在大量的巨噬细胞。随着关节镜技术和其他外科技术的发展，通过病理证实了病变的关节滑膜组织中相比正常关节滑膜组织中的滑膜巨噬细胞数量明显增加，这些增加的滑膜巨噬细胞几乎覆盖了整个关节滑膜，并且在滑膜下组织中明显浸润。