一、自身免疫性疾病市场份额逐年增加，更多靶点涌入，TNFα占比减少
自身免疫性疾病是指机体免疫系统对自身成分的免疫耐受被打破，从而攻击自身的器官、组织或细胞，引起损伤而诱发的一类疾病。据美国自身免疫相关疾病协会（AARDA）统计，目前已发现多种自身免疫性疾病，常见的有类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、幼年特发性关节炎、非放射学中轴型脊柱关节炎、银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎等。
近年来，自身免疫性疾病已经成为除心血管疾病和癌症外第三大慢性病，其患病人数不断上升，市场规模也不断扩大。全球自身免疫病药物市场预期将由年的亿美元增至年的亿美元，其中生物药的市场份额预期将由年的66.8%增至年的81.4%。
而自身免疫性疾病的市场份额逐年增加，该领域的研发热度也会持续升温，毋庸置疑将伴随着更多靶点的涌入。近年来，JAK抑制剂、IL-23等靶点慢慢崛起，导致TNFα在自身免疫性疾病市场的占比逐年减少。
图片来源：药融云《JAK抑制剂全景扫描》药物报告
自身免疫病的治疗包括两个目标，第一是症状缓解和功能维持，第二是延缓组织损害进程。目前，治疗自身免疫病药物主要分为非甾体抗炎药(NSAIDs)、甾体抗炎(SAIDs)和改善病情抗风湿药(DMARDs)三类。近十年来，以细胞因子、受体和信号分子为治疗靶点的靶向生物制剂发展迅猛。
药融云《JAK抑制剂全景扫描》药物报告对JAK抑制剂VSTNFα单抗进行了对比分析，主要拿乌帕替尼（JAK1靶向药物）与阿达木单抗(TNFα靶向药物)进行举例说明。经药融云数据库查询，这两者都是抗肿瘤药和免疫机能调节药，目前有很多适应症已获批上市。其中，经过比对两者在银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎适应症方面，皆有涉及。详情对比见下文。
乌帕替尼与阿达木单抗药物比较
截图来源：药融云全球药物研发数据库二、乌帕替尼类风湿性关节炎3期临床优效于阿达木单抗，整体安全性相当
SELECT-COMPARE为一项多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床试验，旨在评估、比较RINVQ（乌帕替尼)与安慰剂/HUMIA(阿达木单抗)用于对甲氨蝶呤（MTX）应答不足的中重度类风湿性关节炎成人患者的有效性、安全性。此前，艾伯维已经公布，在接受治疗12周后，3期临床试验SELECT-COMPARE结果表明，Rinvoq达到了ACR20应答和临床缓解的主要终点。
图片来源：药融云《JAK抑制剂全景扫描》药物报告
新的研究结果显示：相比于阿达木单抗及安慰剂，类风湿关节炎JAK抑制剂乌帕替尼组在治疗3年内临床缓解改善比较较高，疾病活动度较低，且试验三年内中使用乌帕替尼的类风湿关节炎患者有超过1/4达到了临床缓解。
安全性方面，该项临床显示乌帕替尼没有出现新的安全威胁，且乌帕替尼组与阿达木单抗组整体安全性相当。但是值得注意的是，在26周时，阿达木单抗组发生严重不良事件及因严重不良事件停药的类风湿关节炎患者比例最高，而乌帕替尼组发生带状疱疹及肌酸磷酸激酶升高的类风湿关节炎患者比例最高。一共发生了6起静脉血栓不良事件，乌帕替尼组2例，阿达木单抗组3例，安慰剂组1例。
三、乌帕替尼与阿达木单抗比较，在治疗银屑病关节炎第12周ACR20应答方面显示出非劣效性
SELECT-PsA1研究在个中心进行，共纳入对非生物类DMARDs应答不佳或不耐受的PsA患者例。患者分别接受乌帕替尼（15mg/d）、乌帕替尼（30mg/d）、阿达木单抗（皮下注射，每隔一周40mg）或安慰剂治疗。
经12周治疗后，15mg/d乌帕替尼组ACR20应答率为70.6%；30mg/d乌帕替尼组为78.5%；阿达木单抗组为65%；安慰剂组为36.2%。两种剂量的乌帕替尼均显示出不低于阿达木单抗的ACR20应答率。
图片来源：药融云《JAK抑制剂全景扫描》药物报告
四、JAK抑制剂相对于TNFα单抗更具有经济性和给药便利性优势
图片来源：药融云《JAK抑制剂全景扫描》药物报告
五、JAK抑制剂安全性难题仍未突破，替代TNFα单抗存在难度
JAK-STAT通路不仅介导病理性的信号通路，也介导人体正常的信号转导。JAK2与自身、JAK1或TYK2配对，对促红细胞生成素、血小板生成素和粒细胞集落刺激因子的信号传递至关重要，故JAK2的抑制可能会导致血小板减少和贫血。JAK3主要在淋巴和造血组织中表达，JAK3抑制可能导致T、NK和功能性B细胞缺乏活性，从而导致严重的联合免疫缺陷和及生命的感染与JAK抑制剂临床不良反应相关。
审评风险：
礼来与Incyte合作的Olumiant、辉瑞的Abrocitinib、艾伯维的Rinvoq都曾遭遇FDA的延迟审查。
由吉利德和Galapagos联合开发的JAK1选择性抑制剂filgotinib，虽在欧盟和日本获批，但FDA以安全隐患为由，拒绝批准其上市。
研发失败：
Vertex公司的Decernotinib由于Ⅱ/Ⅲ期临床试验中引起中性粒细胞减少而终止研究。
年1月，辉瑞的第一代JAK抑制剂托法替布上市后安全性研究ORALSurveillance未达到共同主要终点。
黑框警告：
FDA批准的大多数JAK抑制剂在标签中加有黑框警告，托法替尼说明书被FDA要求增加血栓和死亡风险的黑框警告，乌帕替尼和巴瑞替尼有“严重感染、恶性肿瘤和血栓风险”。
六、总结
全面抑制JAK家族则会带来多种副作用，包括感染、贫血、心血管疾病等，这也限制了第一代JAK抑制剂的临床应用范围。与第一代产品不同的是，第二代JAK抑制剂可以选择性地抑制JAK家族成员，在安全性和耐受性方面更有优势，因此选择性的JAK抑制剂已经成为该靶点全球研发趋势，艾伯维的乌帕替尼有望成为best-in-class药物。
JAK抑制剂在研适应症涉及银屑病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、斑秃等多种自身免疫性疾病，其中#类风湿性关节炎#研发热度和成熟度均较高，而斑秃为其中有潜力、值得