原创周之慈医学界风湿免疫频道
*仅供医学专业人士阅读参考
痛风发作可能导致心血管事件发生率增加93%！
心血管疾病是导致死亡的主要原因之一，在年，全球共有万人死于心血管疾病。除了传统的心血管风险因素外，炎症也是心血管疾病的重要风险因素。痛风是一种常见的炎症性疾病，痛风以急性炎性关节炎反复发作为特征，痛风患者心血管疾病发生率较高，独立于传统心血管危险因素。
近期一篇发作在JAMA上的病例对照研究[1]进一步证实了这一点，研究结果显示：那些经历过心血管事件的患者，与没有经历过此类事件的患者相比，在之前的0~60天和61~天近期痛风发作的几率显著更高（0~60天，OR1.93；61~天，OR1.57）。也就是说，痛风发作可能导致心血管事件发生率增加93%（0~60天）或57%（61~天）。即痛风发作与发作后心血管事件发生率的短暂增加有关，，若不加以注意，可能引发猝死。
文献截图
痛风与心血管事件之间隐秘的联系——炎症状态
痛风的特点是低程度的炎症，伴随促炎细胞因子和活性氧浓度的升高，中性粒细胞细胞外菌网形成，内皮功能障碍和血小板过度活跃，这些都可能导致动脉粥样硬化血栓形成。痛风发作的特征是NALP3炎症小体的激活。在一项随机临床试验中，阻断NALP3炎性小体可预防心血管事件的复发[2]。
速览JAMA新文章——研究方法与结果
▎研究方法：
纳入标准：年龄在18岁或以上、新诊断为痛风的患者，并为临床实践研究数据链贡献了较好研究质量的数据。
排除标准：第一次诊断痛风前在数据库中注册少于1年的患者。研究时间为年1月1日至年12月31日。
主要结局：心血管事件，定义为急性心肌梗死或中风（缺血性或出血性）。
3个次要结局：致命的心血管事件、急性心肌梗死、中风（缺血性或出血性）。
▎研究结果
例在研究期间新诊断为痛风的患者符合纳入标准。其中例患者在人年的随访中至少发生了1次心血管事件。心血管事件发生率为17.34（95%CI17.02~17.68）/人年。
巢式病例对照——心血管事件前0~天
痛风发作几率更高
巢式病例对照研究纳入痛风患者例，其中例发生心血管事件，例没有发生心血管事件。诊断痛风后发生心血管事件的患者，与没有发生心血管事件的患者相比，吸烟患者的比例更高（12.6%vs8.9%），根据欧洲心脏病学会指南，心血管风险更高（98.5%vs66.9%）以及既往心血管疾病的比例也更高（52.0%vs20.7%）。
与没有心血管事件的对照组相比，有心血管事件的患者在前0~60天内痛风发作的几率显著更高[2.0%vs1.4%；调整后OR为1.93（95%CI1.57~2.38）]，在前61~天内痛风发作的几率也更高[1.6%vs1.2%；调整后OR为1.57（95%CI1.26~1.96）]，但在前至天内痛风发作的几率没有显著差异[1.4%vs1.3%；调整后OR为1.06（95%CI0.84~1.34）]。
图1：巢式病例对照研究中心血管事件和近期以前痛风发作的相关性
自我病例对照——痛风发作后0~天
心血管事件发生率升高
自我病例对照研究纳入例患者，他们在诊断为痛风后至少有1次痛风发作和至少1次心血管事件。在痛风发作后天内，心血管事件的发生率为2.12/人日（95%CI1.94~2.30），而痛风发作前天或发作后~天心血管事件发生率为1.29/个人日（95%CI，1.20~1.37）。这提示我们，在痛风发作后的天内，心血管事件明显多于其他时期[即痛风发作前天或痛风发作后~天；IRR，1.65（95%CI1.48~1.84）]。
与痛风发作前天和发作后~天[发病率为1.32/人日（95%CI1.23~1.41）]相比，痛风发作后0~60天[发病率为2.49/人日（95%CI2.16~2.82）]、61~天[发病率为2.16/人日（95%CI1.85~2.47）]和~天[发病率为1.70/人日（95%CI1.42~1.98）]与心血管事件显著相关。
图2：自我对照病例中痛风发作和随后心血管事件的相关性
抽丝剥茧，结果讨论
在新诊断的痛风患者的巢式病例对照研究中，与没有发生心血管事件的患者相比，有心血管事件的患者在之前的天内痛风发作的几率显著增加。这些发现表明痛风发作与发作后心血管事件的短暂增加有关。自我对照病例系列解释了人与人之间的混杂残差，并证实了嵌套病例对照研究的结果。
痛风发作的特点是由于NLRP~3炎症小体激活而引起中性粒细胞富集的急性炎症。中性粒细胞炎症与动脉粥样硬化斑块不稳定和破裂有关。活化的斑块内炎症细胞上调宿主反应蛋白，包括金属蛋白酶和肽酶，并促进氧化应激，这些都有助于斑块的不稳定及破裂，这可能解释心血管事件和近期痛风发作之间的联系。此外，急性感染和手术与房颤相关，痛风发作可能也是如此，这提供了另一种潜在的机制。
该研究有显著的优点。它使用了代表一般人口的大型全国性数据库。并且针对病例对照分析中残留的混杂因素，进行了单独的自我对照病例系列分析，消除了人与人之间的混杂，得出了类似的结果。此外，痛风发作使用有效的定义进行诊断，心血管事件由全科、住院病例和死亡原因的数据进行定义，以最大限度地减少错误分类的潜在偏差。
此外，这项研究也存在局限性。首先，从前瞻性数据库提取回顾性数据。其次，由于观察性研究的设计，只能推断相关性而不能推断因果关系。第三，尽管心血管事件是通过全科门诊、住院和死亡原因记录确定的，但不可能通过临床验证每个事件。第四，个人没有咨询的痛风发作不包括在研究中。第五，这项研究跨度24年。心血管疾病和痛风的诊断和管理在此期间发生了变化。
临床应用——痛风后心血管事件的预防
这项研究强有力地证实痛风发作与后续短期（0~天）内心血管事件的发生风险显著更高有关。论文同期评论强调，当前这项研究的成功进一步支持了“全身性炎症状态或许会提高血管炎性水平，从而促进急性心血管事件的发生”这一假说[3]，痛风发作患者或许有必要接受额外的治疗从而降低心血管事件的发生风险。
这也提醒临床医生和患者，痛风发作后的几周内心血管风险增加，应集中注意优化预防措施。患者应警惕不稳定型心绞痛、心肌梗死和缺血性脑卒中的体征和症状，以便紧急就医。临床医生应强调优化生活方式和控制风险因素的重要性，包括调整饮食、服用他汀类药物、抗炎药（如阿司匹林、秋水仙碱）、戒烟、糖尿病和血压控制，以及相应的抗血栓药物。
此外，尽管采用秋水仙碱或其他标准痛风疗法，但近期与痛风发作相关的心血管事件风险增加，这表明有机会采用额外的疗法来降低痛风发作后心血管事件的风险。更有效的IL~1抑制剂以及靶向IL~18的抑制剂，可能是未来减少残留心血管事件风险的有效方法。通过饮食和降低尿酸来预防痛风发作可能是减少痛风发作及其相关心血管事件风险的最重要的治疗方法。
专家点评
痛风是一种具有炎症时期的慢性疾病。流行病学研究表明，痛风与心血管疾病相关但具体不详。本研究使用代表一般人口的大型全国性数据库，采用巢式病例对照研究及自我病例对照，消除混杂因素，强有力地证实：痛风发作可能导致心血管事件发生率增加93%（0~60天）或57%（61~天）。
虽然存在研究期跨度长、病例验证不足、观察性研究不能推断因果关系等等的局限性，但这项研究结果具有重大临床指导意义，将可能改变既往的临床诊治措施，医生和患者都应该注意痛风发作后的几周内心血管事件风险增加，优化预防措施；而且，这项研究也将引导更多的痛风与心血管事件相关性研究，让我们一起期待更多的答案。
专家简介
陈新鹏副主任医师
深医院，中医风湿科主任
英国伦敦玛丽女王学院访问学者
中国中西医结合学会风湿类疾病专业委员会青年委员
广东省医学会风湿病专业委员会委员
广东省中西医结合学会风湿病专业委员会青年委员
深圳市健康教育科普专家团专家
深圳市医师协会风湿免疫医师分会副会长
深圳市医学会风湿病专业委员会常委
参考文献：
[1]Cipolletta，E.，etal.，AssociationBetweenGoutFlareandSubsequentCardiovascularEventsAmongPatientsWithGout.Jama，.（5）:p.~.
[2]Ridker，P.M.，etal.，AntiinflammatoryTherapywithCanakinumabforAtheroscleroticDisease.NewEnglandJournalofMedicine，.（12）:p.~.
[3]Anderson，J.L.andK.U.Knowlton，CardiovascularEventsandGoutFlares.Jama，.（5）:p.~.
更多风湿临床知识哪里看？
快来“医生站”瞧一瞧??
本文来源
医学界风湿免疫频道
本文作者
周之慈
本文审核+点评
陈新鹏副主任医师
责任编辑
橘子
版权申明
本文原创，欢迎转发朋友圈
-End-