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漓
#新冠病*#感染会带来典型的肺部病理改变和肺外并发症。I型干扰素可以限制包括新冠病*等的快速复制，但在感染晚期，持续高水平的I型干扰素则会导致异常炎症并导致患者不良预后。以往有研究表明感染新冠病*不仅会导致肺部免疫环境发生改变，也会影响到肠道、皮肤等组织的免疫环境。
年1月19日，洛桑联邦理工学院AndreaAblasser和洛桑大学MichelGilliet在Nature上发表了文章ThecGAS-STINGpathwaydrivestypeIIFNimmunopathologyinCOVID-19，发现cGAS-STING通路驱动了新冠病*感染者异常的I型干扰素反应，在小鼠模型中，利用cGAS-STING抑制剂可以缓解肺部炎症并改善预后。
研究人员选取了10例中度-重度新冠病*感染患者的皮肤样本，与其他皮肤疾病样本进行比较发现COVID-19的转录组特征与皮肤红斑狼疮（cutaneouslupuserythematosus，CLE）接近，尤其是干扰素基因和干扰素刺激基因表达趋势一致，而与牛皮癣、特应性皮炎和扁平苔藓等显著不同。与CLE不同的是，COVID-19中与巨噬细胞相关的基因表达上调，诸如巨噬细胞受体CD,CLU,MARCO,FCGR2A,CLEC5A,CD,MRC1,BST1，分化因子IL32，单核细胞招募因子CXCL2,CCL2。另外促炎因子TNF,IL6,IL1B,IL1A也高表达。这些特征与肺部特征也一致，说明不同组织在免疫反应中存在有一定的共性。
接下来，研究人员分析了COVID-19与CLE皮肤中的免疫细胞组成，发现COVID-19患者中CD+巨噬细胞增多，CLE患者中浆细胞样树突状细胞增多，中性粒细胞和T细胞类似。进一步分析发现产生IFN-β的巨噬细胞在血管边频繁聚集，另外还发现了COVID-19患者血管内皮细胞病变特征，如内皮细胞肿胀、内皮细胞完整性受损、核内cleavedcaspase-3积累等。
那么受损的内皮细胞如何促进巨噬细胞产生IFN-β呢？研究人员发现巨噬细胞可以吞噬受损的内皮细胞，并且发现巨噬细胞胞质内DNA斑点增多。胞质DNA、IFN等这些因素让研究人员想到了cGAS-STING热点。于是研究人员首先检测了cGAMP和磷酸化STING（p-STING），发现COVID-19患者皮肤中比健康人皮肤中升高。另外，在患者尤其是发病10天之内死亡的患者肺内也伴随p-STING的升高。体外实验也证明小分子STING抑制剂H-可以抑制COVID-19患者皮肤的相关反应。这些结果表明在COVID-19患者皮肤中cGAS-STING驱动了I型干扰素反应。
不仅巨噬细胞中cGAS-STING被激活，血管内皮细胞也在感染SARS-CoV-2后STING被激活，其激活的机制是SARS-CoV-2感染后导致线粒体异常并释放线粒体DNA于胞质内，从而激活了cGAS-STING通路。
最后研究人员利用SARS-CoV-2感染K18-hACE2转基因小鼠模型，在注射H-后发现肺部炎症得到显著缓解，另外，ifnb1以及干扰素刺激基因、促炎因子、肺损伤标志等都下降。在小鼠病*载量达到最大时，H-也可以显著其感染后症状。
总之，这一研究发现cGAS-STING通路在COVID-19患者中的巨噬细胞以及血管内皮细胞中都发挥了重要的作用，揭示cGAS-STING可作为相关治疗的潜在靶点，扩展了我们对固有免疫在新冠感染中的认识。
编后记：该工作可以说很有意义，也可以说毫无意义，可以说意料之内，也可以说意料之外......
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