系统性红斑狼疮（SLE）是一种自身免疫介导的、以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病，累及多系统、多器官。布加综合征（BCS）是指各种原因引起的肝静脉和（或）下腔静脉部分或完全性梗阻导致血液回流障碍，最终出现淤血性门静脉高压症和（或）下腔静脉高压症候群，主要临床表现为肝大、腹腔积液、静脉曲张、下肢肿胀等。SLE活动期，血管炎为基本的病理改变，因血管壁变性易致血栓形成，而抗磷脂抗体的产生也可促进血栓形成。少数SLE患者会合并发生BCS，严重者需结合药物和手术进行治疗。本文中，医院风湿免疫科刘翠莲医生分享一例合并布加综合征和狼疮肾炎的SLE患者，经食管胃底静脉曲张套扎手术及常规药物联合贝利尤单抗有效控制门脉高压和狼疮肾炎的诊疗经过，医院风湿免疫科主任刘冬舟教授就患者诊疗过程予以点评。
病例分享者简历
病例分享者声明：以下数据未经发表，仅为临床经验分享，相关案例均已经获得患者同意。所有数据均不是最终统计学结果。
病历资料
基本情况：女，47岁，未婚未育。既往史、家族史、个人史无特殊。
入院日期：年2月5日
主诉：关节肿痛、皮疹16年，腹胀2年。
现病史：
入院查体：
T：36.6℃，P：84次/分，R：20次/分，BP：/89mmHg；头发稀疏，无皮疹、口腔溃疡；心律齐，双肺呼吸音稍低，未闻及干湿啰；腹部膨隆明显、移动性浊音阳性，无压痛、反跳痛，肝脾触诊不清；关节肌肉无肿胀、压痛；左下肢肌力III级、右下肢肌力IV级、其余肢体肌力、肌张力正常，双下肢中度浮肿。
入院辅助检查：
实验室检查：
影像学检查：
①双侧基底节区及额顶枕叶缺血灶，双侧脑室扩张，脑积水；②双肺渗出；双下肺膨胀不全；双侧少量胸腔积液；心包少许积液。
双侧脑室周围脑白质斑片状T2WI信号增高，拟脑小血管病变，较前有所增多；右侧小脑皮层下和左枕叶陈旧性腔梗并胶质增生。
左房轻度扩大；室间隔肥厚；心包少许积液。
肝脏回声异常，肝静脉纤细、下腔静脉肝内段较窄，不除外布加综合征可能（肝静脉纤细，肝左、中、右静脉起始段内径分别约4mm、2.5mm、4mm，末梢显示不清。下腔静脉肝后段最窄处内径约3.5mm）。脾肿大。胰腺、肾脏：未见明显异常声像。腹腔大量积液。
食管胃底静脉曲张（重度），胃窦粘膜及粘膜下隆起性病变可能。
主诊断：系统性红斑狼疮，SLEDAI-2K25分。
并发症诊断：狼疮性肾炎；狼疮性血液系统损害，狼疮性浆膜炎；神经精神狼疮（脑梗死、脑积水）；继发性抗磷脂综合征；布加综合征（肝后性门脉高压：重度食管胃底静脉曲张，脾大，腹腔大量积液）。
诊疗分析：对患者此次入院主要存在的四个方面问题进行分析。
出现布加综合征的原因考虑为SLE反复病情活动所致血管炎、抗磷脂综合征及狼疮肾炎等多重高凝因素所致。
治疗经过
1年2月-年4月
治疗措施：
2月9日予甲泼尼龙80mgivqd+白蛋白+IVIG+氯吡格雷，行腹腔闭式引流术，舒普深抗感染。
2月14日/16日/19日给予环磷酰胺0.2givdrip，共计0.6g。
2月24日行食管胃底静脉曲张套扎治疗。
2月26日检测WBC0.9x/L，N0.4x/L，停用CTX，改为他克莫司1mgbid（血药浓度4.6ng/ml）。
3月4日予低分子肝素Uqd治疗，后改为利伐沙班20mgqd。
3月21日检测WBC2.66x/L，补体C30.30g/L，C40.03g/L，血清白蛋白28.6g/L。
3月22日加用贝利尤单抗mg。
疗效评估：
表1：治疗期间dsDNA变化
表2：治疗期间尿蛋白变化
图1：治疗期间C3、C4变化
图2：治疗期间血常规变化
2持续随访：年4月-至今
治疗措施：患者出院后继续规律应用贝利尤单抗8月余。其后治疗方案为甲泼尼龙4mgqd，他克莫司1mgbid（血药浓度9.5ng/ml），利伐沙班20mgqd。同时，随访期间患者规律行内镜下套扎治疗。
疗效评估：.04.06返院复查，血常规、肝功能未见明显异常，24小时尿蛋白0.g，补体C30.57g/L，补体C40.06g/L，ANAAU/ml，抗dsDNA抗体21.5IU/ml，抗SSA/Ro60kd抗体+，抗SSA/Ro52kd抗体+。MRI未提示新发脑梗。腹部超声示肝切面形态失常，左叶稍增大，肝包膜表面不光滑，肝缘前端变钝，肝内回声增粗增强，未见明显局限性肿块图像；门静脉主干内径7mm，肝静脉纤细；下腔静脉肝后段变窄，管腔显示模糊；门静脉内未见明显血栓回声，下腔静脉肝后段局部血流窄细，最窄处内径4mm；未见腹腔积液。SLEDAI-2K2分。
诊疗思考
BCS病因一般认为与先天性静脉畸形和体内血液处于高凝状态有关。SLE活动期，血管炎为基本的病理改变，易致血栓形成。约10％的患者可发生周围血管病变，即血栓性静脉炎，抗磷脂抗体的产生也可促进动脉或静脉血栓的形成。临床上SLE合并BCS不常见，当患者出现大量腹水及下肢浮肿时多考虑为单一狼疮所致的浆膜腔积液及低蛋白血症，不能及时诊断为BCS，往往导致治疗延误。
本例患者自年诊断为SLE，常年来反复出现皮疹、关节肿痛，并且持续血清学活动、自身抗体逐渐丰富。多年来，患者的脏器损害此起彼伏，血液、神经、消化、肾脏多系统受不同程度的影响。年9月发现患者合并BCS，出现门脉高压，且逐渐加重，常规药物治疗未能有效控制，年4月建议行食管胃底静脉曲张套扎治疗，但患者因个人因素未行内镜下套扎。年2月，患者病情急转直下，存在发热、乏力，左下肢肌无力明显，新发脑梗、脑积水，新发血尿、蛋白尿，门脉高压并发症加重（腹腔大量积液、重度食管胃底静脉曲张）。入住我院，多学科会诊后诊断为狼疮性肾炎、神经精神狼疮、继发性抗磷脂综合征和BCS（肝后性门脉高压）。通过常规药物+生物制剂（贝利尤单抗）+持续抗凝+食管胃底静脉曲张套扎治疗力挽狂澜，有效控制病情。
本例患者自启用贝利尤单抗，维持治疗了8个月，病情持续转好，补体与抗ds-DNA抗体水平显著改善，尿蛋白显著降低，SLEDAI-2K评分从25分降至2分，佐证了贝利尤单抗为SLE患者带来的临床获益，长期维持治疗过程中患者实现低疾病活动，且耐受性良好。
值得一提的是贝利尤单抗为首个中国获批成人SLE，儿童SLE和成人LN适应症的生物制剂，成人SLE和儿童SLE适应症已进入国家医保目录，造福更多中国SLE患者。近年来，随着越来越多临床研究的发布，贝利尤单抗在SLE治疗中的地位不断提升，《KDIGO肾小球疾病管理临床实践指南》推荐贝利尤单抗联合常规治疗可用于狼疮肾炎的初始治疗。
年发表于新英格兰杂志的BLISS-LN研究是一项为期周的多国多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究，纳入例患者，按照1:1随机分为两组，分别接受10mg/kg贝利尤单抗+常规治疗和安慰剂+常规治疗；结果显示，诱导期24周激素即减量至≤10mg/d的基础上，1年LN患者肾脏缓解率达47%，并持续2年以上；并且2年LN患者显著降低肾脏相关事件及死亡风险49%[1]。
东北亚研究纳入改良意向治疗（MITT）人群包括例患者（贝利单抗联合常规治疗组n=，安慰剂联合常规治疗组n=）。从第12周开始，贝利尤单抗组患者SRI4应答率高于安慰剂组，并持续保持至第52周试验结束（53.8%vs40.1%；P=0.）；贝利尤单抗组SELENA-SLEDAI降低≥4分的受试者百分比从第12周开始显著高于对照组，并持续至第52周（55.7%vs42.2%，P0.）；在第52周，贝利尤单抗组患者在多器官系统改善的患者比例更高，即加用贝利尤单抗可显著改善SLE患者的器官系统疾病活动[2]。
而且，研究显示贝利尤单抗长期维持治疗对患者的病情控制更有利。意大利多中心BeRLiSS研究对名接受贝利尤单抗治疗的SLE患者进行前瞻性随访，结果显示，经贝利尤单抗治疗1年，71.7%的患者可达到低疾病活动度，41.1%的患者实现缓解。随着治疗时间的延长，贝利尤单抗持续控制疾病活动，治疗第4年时75.8%的患者达到低疾病活动，58.8%的患者可达到缓解[3]。
病例点评专家简介
病例点评
SLE是我国最常见的系统性自身免疫病，以全身多系统多脏器受累、反复的复发与缓解、体内存在大量自身抗体为主要临床特点。在BLISS-52研究、BLISS-76研究和东北亚研究中，与安慰剂相比，贝利尤单抗在多器官系统中改善了疾病活动性，其中以肌肉骨骼、皮肤粘膜和血清免疫学指标的改善最为显著。
本例患者的脏器损害此起彼伏，血液、神经、消化、肾脏多系统受不同程度的影响，此次治疗过程惊心动魄，多学科的共同努力，最后通过常规药物+生物制剂（贝利尤单抗）+持续抗凝+食管胃底静脉曲张套扎治疗，力挽狂澜，有效控制病情。这提示在狼疮患者治疗过程中，早期诊断和尽早控制疾病活动是改善患者预后的关键。生物制剂可以减少患者的器官损伤，降低激素的用量，是风湿免疫科医生治疗狼疮的有效武器。未来随着对SLE发病机制的研究更加深入，更多的治疗靶点和策略的涌现将为SLE患者提供更多新的治疗思路。期待每一个狼疮患者都将拥有更美好的生活。
参考文献：
[1]FurieRichard,etal.NEnglJMed,,:-.
[2]ZhangF,etal.AnnRheumDis.;77:-63.
[3]GattoM,etal.ArthritisRheumatol.Aug;72(8):-.
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