HAOYISHENG导语
肺部真菌感染很常见，但是肺部真菌感染的诊断和治疗在临床上都很困难。随着免疫功能低下患者人数的增加，真菌感染的发病率也在不断增长。
ICU患者肺部感染与抗生素的使用
肺部抗感染无效，可能是这4个原因！
因此需要提高对肺部真菌感染的认识，对诊断方法加以改进。新型抗真菌制剂已可以应对这一问题。
美国梅奥诊所Limper博士近期发表综述，详细介绍了ICU患者常见肺部真菌感染的治疗。文章发表在年12月1日出版的Chest杂志上。
传统和新型抗真菌制剂
过去十年中，有大量新型抗真菌制剂问世（表1）。当选择抗真菌制剂时，需权衡不同药物之间的优缺点以及患者疾病的临床表现和感染特点。
一般情况下，制定抗真菌治疗方案时需首先明确致病菌。同时通过真菌感染的严重程度及患者感染的特点来制定个体化的治疗方案。
表1：目前抗真菌药物的作用机制
1、多烯类药物
（1）两性霉素B：
多烯类抗真菌药物的原型就是两性霉素B脱氧胆酸盐。尽管*性较大，但是这类药物仍旧是重症真菌感染的首选，特别是那些危及生命的重症感染。
包括：侵袭性曲霉菌病、部分全身念珠菌病和隐球菌病、重症组织胞浆菌病、芽生菌病、球孢子菌病和毛霉菌病。
多烯类抗真菌药物与真菌细胞膜中的麦角甾醇相结合，诱导细胞缺陷，增加细胞通透性，导致细胞死亡。
两性霉素B脱氧胆酸盐必须静脉使用。应用期间，需密切随访肌酐、尿素氮（BUN）、血钾、血镁、全血细胞计数（CBC）和肝功能。
总的来说，使用两性霉素B时，需密切随访患者各项指标（每天一次或每两天一次）。两性霉素B导致的肾*性可突然出现。
很多医生为了避免应用两性霉素B后出现发热和寒战，会在应用前给予患者使用解热镇痛剂、抗组胺类药物、抗吐剂或哌替啶。两性霉素B需缓慢静脉滴注，一般滴注时间要超过2-6小时；因为快速静滴会导致威胁生命的高钾血症和心律失常的出现。
当和其他肾*性药物联用时（如：氨基糖苷类），肾*性作用会增加。两性霉素B的肾*性是剂量相关的。
对于重症免疫缺陷患者、肾功能受损患者、使用其他肾*性药物的患者、使用两性霉素B剂量≥1.0mg/kg/d的患者，强烈建议使用两性霉素脂质体来避免肾*性的高发病率。肝*性也会发生，但是比较罕见。
（2）两性霉素脂质体：
目前为止已有数种两性霉素脂质体制剂问世，包括：两性霉素B脂质体、两性霉素B脂质体复合物和两性霉素B胆固醇硫酸钠复合物。相比两性霉素B脱氧胆酸盐，这些脂质体制剂可以显著降低肾*性。
在美国、加拿大和欧洲大部分地区，两性霉素B脂质体已经在很大程度上取代了两性霉素B的应用，特别是在免疫功能低下的患者中。
但是在发展中国家，两性霉素B脱氧胆酸盐的应用正变得越来越多。目前几乎没有研究能证实，两性霉素脂质体的疗效要好于两性霉素B脱氧胆酸盐。
应进行平行对照研究来了解两性霉素B和两性霉素B脂质体的副作用。动物模型研究指出，相比两性霉素B脱氧胆酸盐，两性霉素脂质体制剂中枢神经系统（CNS）浓度更高。但是尚无人体试验能证实这一点。
2、三唑类抗真菌药物
唑类抗真菌药物具有口服活性，包括：伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑和泊沙康唑。三唑类药物通过抑制真菌C-14-α-去甲基酶介导的羊毛甾醇向麦角甾醇转化合成来发挥作用。
已有研究指出，唑类药物与人类细胞色素P酶之间存在相互作用。
因此对于免疫抑制患者，唑类药物的应用是一个挑战，特别是对于同时接受多种药物治疗的患者，如：移植患者和艾滋病*（HIV）感染患者。
当唑类药物与环孢素、笨二氮卓类药物、他汀类药物和某些抗HIV药物同时应用时，会产生药物互相作用，导致细胞色素P酶活性和代谢率的改变。
此外，所有唑类药物都会延长QTc间期，应用时必须特别注意；特别是当与其他可能导致QT间期延长的药物联用时。
早期制剂如：酮康唑，是咪唑类药物，对激素水平和肾上腺皮质功能会产生较明显的副作用，目前已被新型三唑类制剂所取代。
口服酮康唑会导致肾上腺副作用和严重肝*性，随着*性较低和作用更好的三唑类药物问世，酮康唑应该不再用于一线治疗。
此外唑类药物是C类药物，不能用于孕妇。相反的是，两性霉素B是B类药物，可以用于孕妇；所以在重症感染时，首先考虑应用两性霉素B。
（1）伊曲康唑：
伊曲康唑有一个亲脂的尾端，可以增强抗真菌活性，如：曲霉菌株。伊曲康唑能有效治疗部分曲霉菌感染、粘膜念珠菌感染、组织胞浆菌病、芽生菌病和球孢子菌病。
但是伊曲康唑与蛋白结合率极高，几乎无法渗透入脑脊液，因此不能用于治疗CNS感染。
伊曲康唑有口服胶囊和口服溶液两种制剂。口服制剂需要在有胃酸的环境中进行吸收，因此口服胶囊应与食物或酸性饮料同时服用。
应避免在使用伊曲康唑时，同时应用抑酸剂和质子泵抑制剂。为了使伊曲康唑吸收更稳定，伊曲康唑口服液中含有环糊精。伊曲康唑口服液应空腹时服用。
当使用伊曲康唑时，需常规监测伊曲康唑血药浓度。对于肾功能受损的患者，不需要调整口服伊曲康唑剂量。伊曲康唑在肝脏进行代谢，对于严重肝功能受损患者应慎用。
伊曲康唑的副作用较少，包括：外周水肿、皮疹、腹泻和恶心。严重的副作用发生更罕见，包括：充血性心力衰竭、Stevens-Johnson综合症和肝损伤。
和其他唑类药物一样，伊曲康唑与很多细胞色素P代谢相关的药物同时服用时会产生相互作用。
（2）伏立康唑：
伏立康唑有静脉和口服制剂两种，目前广泛应用于治疗侵袭性曲霉菌病和其他真菌感染中。
和大多数唑类药物一样，当与其他细胞色素P代谢及通路（包括：CYP34A、CYP2C9和CYP3A4）相关药物联用时，需注意药物间的相互作用。对于肝硬化患者，伏立康唑应慎用。
静脉伏立康唑制剂中含有环糊精，因此肾功能受损患者应慎用；因为环糊精会在肾脏中累积。
口服伏立康唑制剂中没有环糊精，必要时可以替代静脉制剂应用。对于轻中度肾功能受损患者，不需要调整伏立康唑剂量。如果必须要在肾功能受损患者中应用静脉伏立康唑，需密切监测患者血肌酐水平。
一般情况下，伏立康唑不应用于严重肝功能受损患者中；除非没有其他药物选择、综合评估后获益大于风险时，尚可应用。伏立康唑有光敏性，所以应用时应避免日光直射。
随着伏立康唑越来越多的预防性应用于严重免疫缺陷患者中，出现了不少慢性光敏反应的病例。
应用伏立康唑后也有不少非黑色素瘤皮肤癌的报道。但是免疫抑制患者本身就有不少皮肤癌的危险因素。最近研究指出，应用伏立康唑并不是导致皮肤恶性肿瘤的唯一危险因素。
尽管因此，临床医生仍需
