撰文
咸姐
#癌症#
人，终究会老。我们总是把衰老看成一件悲伤的事，但其实衰老是我们的细胞在应对体内外环境中的各种应激信号时做出的一种防御性反应。
每一个细胞在其一生中都会因为各种应激条件而逐渐积累着各种损伤，尽管存在着一系列修复机制，但有时损伤会持续存在。倘若在细胞进行复制时缺少适当的防御机制，那么这些持续应激就会导致组织退化甚至促进癌症的发生。这些防御机制之一就是让细胞切换至一种稳定的非增殖、代谢活跃的生存状态，称为细胞衰老。经历了衰老的细胞可以避免进一步的基因组不稳定性和DNA损伤的积累。这些由应激刺激而非端粒损伤所引起的衰老有时被称为应激诱导的早衰。
癌细胞的一个最重要的特征就是无限增殖，给人的印象似乎就是“永生”，但你可曾想过，事实上，癌细胞也可以产生衰老反应。衰老之于癌细胞，更多的代表了一种针对癌症的强大防御机制，因为应激诱导的衰老可导致稳定的细胞周期的阻滞。癌细胞的永生神话可以破灭了，等待它们的将是衰老和死亡。
年3月3日，来自荷兰癌症研究所的王力勤教授和RenéBernards教授等人在NatureReviews上在线发表题为Exploitingsenescenceforthetreatmentofcancer的文章，详细阐述了在癌细胞中诱导衰老的方法，描述了衰老癌细胞的独特特征，以及如何利用这些细胞生理学的变化来选择性地去除这些细胞（衰老细胞裂解法senolysis），探讨了对癌症进行促衰老和抗衰老的“（one-twopunch）”疗法所带来的挑战和机遇。
肿瘤细胞的衰老诱导
大量的抗癌干预可以通过触发基因毒性应激、有丝分裂信号的过度激活或氧化应激而诱导癌细胞衰老，从而导致稳定的细胞周期阻滞和衰老相关的分泌表型（SASP，可分泌促炎细胞因子，生长因子和基质金属蛋白酶MMP）的诱导。因此，以治疗为目的而诱导的衰老作为一种初始的抗肿瘤机制可以阻止增殖并防止进一步的基因组不稳定性（图1）。
1.癌基因诱导
早在年就首次在体内证实了致癌基因（如HRASV12）的激活会触发生长停滞，称为致癌基因诱导的衰老（OIS）。类似的，肿瘤抑制基因（如Pten）的缺失也可诱导细胞衰老，称为PTEN缺失诱导的细胞衰老（PICS）。多种信号途径被发现介导了OIS和PICS过程，如起着核心作用的p53通路以及不依赖于p53激活和DNA损伤信号传导的INK4A-RB途径的激活等。值得一提的是，获得性遗传改变造成这些途径的失调是肿瘤细胞规避衰老反应的常见方式。
图1癌症的衰老诱导疗法
2.化疗和放疗诱导
尽管恶性肿瘤有逃避衰老的能力，但是仍然可以利用治疗方法而使癌细胞被迫进入衰老状态，即治疗诱导的衰老。最常见的方法就是化疗或放疗，然而并非所有癌细胞都会因此进入衰老状态，因为衰老反应仅在特定的DNA损伤窗口中触发。研究发现，低剂量的化疗更容易引发人类癌细胞的衰老细胞状态，而高剂量的化疗则会诱导细胞凋亡。虽然相当多的现有化疗药物可以通过造成癌细胞的DNA损伤而具有诱导衰老的能力，但凋亡反应在大多数癌症中占主导地位。同理，放疗也可通过诱导无法修复的DNA损伤反应，激活ATM或ATR和p53-p21通路介导的细胞凋亡和细胞衰老。
3.细胞周期抑制诱导
衰老细胞的一个标志是上调细胞周期依赖性激酶（CDK）抑制剂蛋白以诱导细胞周期阻滞，而癌细胞中CDK水平通常上调，以便促进细胞周期的进展。因此，抑制CDK或提高CDK抑制剂蛋白水平的药物可用于诱导癌症的衰老治疗，如CDK4/6抑制剂、CDK2抑制剂、Aurora激酶（AURK）抑制剂。
4.端粒酶抑制诱导
癌细胞通常可以通过重新激活端粒酶活性来规避因端粒损伤而造成的复制性衰老，迄今为止，许多抑制端粒酶复合物的化合物已被确定为抗癌治疗的候选药物。例如BIBR15和GRNL可有效诱导端粒酶，诱导衰老并抑制癌细胞增殖。
5.表观遗传调节剂诱导
另一种诱导衰老的方法是调节癌细胞的表观基因组，如抑制DNA甲基转移酶的地西他滨和组蛋白去乙酰化酶抑制剂伏立诺他。
6.靶向肿瘤抑制因子或癌基因诱导
在小鼠模型中，Trp53的基因恢复可通过诱导衰老反应而抑制肉瘤和肝癌。目前，已有多种激活p53的化合物正在研发中。此外，体外和小鼠体内实验还发现，PTEN抑制剂VO-OHpic具有促进癌症衰老治疗的潜力。鉴于人类癌症中TP53和RB1途径的频繁突变，而这些途径对衰老反应又至关重要，或许有人会认为癌细胞大多对衰老的诱导具有抗性。然而，情况并非如此——几乎所有肿瘤细胞系都可以在体外使用DNA损伤剂或AURK抑制剂诱导衰老，而与RB1和TP53的突变状态无关。显然，虽然这些基因是癌细胞衰老反应的介质，但它们对于癌症的衰老诱导并不是必需的。
衰老细胞在肿瘤中的作用
细胞衰老在肿瘤中的作用和衰老诱导疗法的效果是非常复杂的，而且往往是不可预测的，这主要是因为SASP的双重作用（图2）。SASP的作用高度依赖于环境和细胞类型，并在癌症进展的不同阶段发生变化。
一方面，衰老癌细胞中产生的一些细胞因子，如IL-6、IL-8和CCL2，可以招募自然杀伤（NK）细胞和T细胞，有助于免疫监测。此外，IL-6和IL-8可以通过增加活性氧（ROS）的产生和持续的DNA损伤反应，以一种自分泌的方式加强细胞衰老。它们也可以以旁分泌的方式介导周围癌细胞的衰老，从而进一步控制肿瘤的生长。
另一方面，从长远来看，衰老癌细胞的SASP被认为在促进肿瘤生长、治疗抵抗、免疫抑制、转移和血管生成方面主要是有害的。例如，由衰老癌细胞分泌或由MMP从细胞外基质（ECM）释放的IL-6可招募骨髓源性抑制细胞（MDSC），从而形成支持肿瘤生长的慢性炎症和免疫抑制微环境。或者裂解的ECM成分释放的生长因子可以促进肿瘤的进一步生长和上皮-间质转化（EMT），从而导致转移等等。此外，衰老的癌细胞可能会长期处于休眠状态，从而逃避治疗并构成肿瘤复发的风险。另外值得
