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「珍藏版」Science炎症专题综述炎症生物学的“温故与知新”
「珍藏版」炎症专题综述（2）丨病毒感染的遗传学机制
大脑和胃肠道是人体负责检测、传递、整合和响应来自机体内部和外部各种信号的重要感觉器官，并且它们之间还会形成一条被称作肠脑轴（gut-brainaxis）的双向信息交流系统。肠脑轴的功能紊乱与多种疾病的发生有关，最近的一些研究表明肠脑轴会通过介导炎症信号的传导来调控机体的免疫稳态，从而在多种炎性疾病中扮演着重要角色。
近日，来自加州大学洛杉矶分校整合生物学与生理学系的GulistanAgirman等人在Science上发表了题为Signalinginflammationacrossthegut-brainaxis的综述文章，探讨了基于肠-脑轴的炎症信号传导的分子和细胞机制，以及肠-脑轴在炎性疾病中的所发挥的作用。
肠-脑轴中参与炎症信号传导的细胞
由于胃肠道与食物和环境来源的抗原、肠道微生物以及它们的代谢产物直接接触，所以除了存在肠血管屏障（GVB）等物理屏障，肠道也是人体拥有免疫细胞数量最多的地方。在肠道中，先天免疫系统和适应性免疫系统协同工作以便对肠道损伤做出快速反应（具体的免疫细胞类型可详见表1）。而除了免疫细胞之外，肠神经系统中的神经元和胶质细胞也会参与肠道免疫，它们的功能紊乱会改变肠-脑的正常交流和中枢神经系统（CNS）对于肠道的控制。
在正常的生理状态下，CNS会通过血脑屏障（BBB）与外周环境区分开。此外，CNS也包含一定数量的免疫细胞，例如小胶质细胞、星形胶质细胞和NK细胞（见表1）。尽管脑膜单核细胞、中性粒细胞和一些B细胞的亚群是直接由颅骨和脊椎骨髓供应，但这些与中枢神经系统相关的免疫细胞主要还是来源于中枢神经系统的外周。这些免疫和非免疫细胞之间会形成复杂的相互作用网络，以调节中枢神经系统和胃肠道的炎症反应。
表1肠脑轴中参与炎症信号传导的免疫细胞
肠-脑轴中炎症信号的传递方式
肠-脑轴中炎症信号的传递是双向的，它们之间可以通过三条平行但相互连接的途径传递炎症信号：
系统-体液途径。因局部感染、菌群失调或食物抗原引发的肠道炎症会释放IFN-γ,IL-1β,IL-6,TNF-α等促炎细胞因子进入到循环系统。这些细胞因子会破坏GVB和BBB的完整性，从而为肠道来源的小分子、毒素和病原体进入脑实质提供了通道，最终激活CNS免疫细胞和触发神经炎症。如肠道菌群代谢产生的短链脂肪酸（SCFAs）会通过调控BBB的通透性和小胶质细胞功能来调节宿主神经炎症反应。下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPAaxis）则是大脑通过体液途径向肠道传递信号的一个重要方式：环境应激或肠道炎症的外周反应会通过CNS触发HPA轴来协调肾上腺糖皮质激素的释放，这种应激激素会通过调节肠道免疫细胞活性、肠道功能和微生物组成来恢复体内稳态和促进胃肠道功能的修复。另外，负责排出脑脊液的脑膜淋巴管可能是信号分子从CNS进入外周的另一条途径，从而刺激胃肠道的免疫反应，但是这一通路在肠-脑通讯中的作用仍需更多的实验证据来支持。
细胞免疫途径。除了跨肠脑轴的免疫因子的内分泌信号外，肠道免疫细胞本身也可以直接调节神经免疫稳态和大脑的炎症反应。肠道抗原会刺激B细胞分化为IgA+浆细胞去控制肠道菌群的稳态，而在神经系统自身免疫疾病中，IgA+浆细胞会被招募至大脑和脊髓以减轻神经炎症。此外，CNS中的免疫细胞也可能受到肠道来源免疫细胞的调控。总的来说，虽然目前有多个免疫细胞从肠道进入到大脑的例子，但免疫细胞从大脑到肠道的研究却很少。
神经途径。神经细胞是连接CNS和胃肠道的“桥梁”，并会通过传递炎症信号激发CNS炎症反应以恢复体内稳态，例如迷走神经（vagalneuron）和背根神经节（dorsalrootganglia，DRG）。以DRG为例，除了促进炎症性疼痛，DRG伤害感受器神经元已被证明对肠道致病性感染具有保护作用。但是这些效应是否需要中枢神经系统的负反馈调节尚不清楚，因此有必要进行更多的研究去揭示脊髓传出通路对肠道的调节作用。
肠-脑轴与炎性疾病
多种神经系统疾病被发现与肠道炎症是并存的，例如自闭症谱系障碍（ASD）和衰老相关的认知能力下降等。在ASD的小鼠模型中，孕期母体感染或免疫激活会诱导肠道中的DC细胞分化成TH17细胞，而TH17细胞产生的IL-17会穿过胎盘屏障对发育中的CNS产生影响，导致后代出现自闭症的表型。而在饮食诱导的小鼠肥胖模型中，高脂饮食会诱导小胶质细胞释放IL-1β,IL-6,TNF-α等细胞因子引起中叶下丘脑炎症，产生类似焦虑的表型。此外，肠道免疫细胞向CNS的迁移与一些神经退行性疾病的发病是相关的，如多发性硬化（MS）、帕金森病（PD）和中风。另外，对肠脑轴的理解的不断深入也推动了肠道疾病治疗手段的发展，如炎症性肠病（IBD）和肠易激综合征（IBS）。
总结与展望
基于肠-脑轴的炎症信号的双向交流对于调节一些正常生理行为以及炎症相关疾病的病理非常重要，但目前仍然有很多重要的机制问题没有得到解答：从传入方向来看（从肠到脑），肠道免疫细胞可以直接被招募到大脑中，但大脑中是如何感知到最初的炎症信号以及其具体的作用机制尚不清楚；而在传出方向（从脑到肠），大脑是如何调节肠道炎症的，我们现在知道的还很少。
肠道菌群现已成为肠脑轴免疫细胞的关键调节器，并且菌群失调被证明与多种炎性疾病的风险因素有关，但是菌群失调是否是导致这一系列事件的原因仍是一个悬而未决的问题。因此，破译基于肠脑轴的炎症信号传导机制不仅对于我们理解神经和免疫的交流至关重要，同时也会促进胃肠道和神经系统疾病免疫疗法的进步。
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